《The Journal of Organic Chemistry》：Blue Light-Mediated Multicomponent Synthesis of 5-Amino-4-chalcogenyl-1H-pyrazoles
编辑推荐：
可见光介导的多组分反应为构建官能化杂环提供了一种简便高效的途径。在此，研究人员报道了一种在蓝LED辐照下，以3-氧代-3-苯基丙腈、芳基肼和二有机基二硫族化物为原料，无光催化剂、碘（I?）介导的多组分方案，用于合成5-氨基-4-硫族化-1H-吡唑（5-amin
可见光介导的多组分反应为构建官能化杂环提供了一种简便高效的途径。在此，研究人员报道了一种在蓝LED辐照下，以3-氧代-3-苯基丙腈、芳基肼和二有机基二硫族化物为原料，无光催化剂、碘（I?）介导的多组分方案，用于合成5-氨基-4-硫族化-1H-吡唑（5-amino-4-chalcogenyl-1H-pyrazoles）。该转化过程无需过渡金属、外部氧化剂或添加剂。值得注意的是，相同的优化反应条件无需重新优化即可获得含硒和含硫衍生物，证明了该方法的稳健性和普适性。该方案表现出广泛的底物范围，能够制备超过30个结构多样的实例，并且耐受二硫族化物和肼伙伴上的给电子和吸电子取代基。硒衍生物以优异产率获得，而二硫化物类似物也以高产率（高达98%）形成。通过克级反应、交叉实验和经由Clauson-Kaas反应的下游衍生化进一步证明了合成实用性。对照和自由基捕获实验支持可见光诱导的自由基路径，其中光辐照负责自由基的生成，使得硫族中心物种的形成成为可能。总之，本研究提供了一种在温和、无金属条件下合成硫族官能化吡唑的直接策略。
该研究发表于《The Journal of Organic Chemistry》。吡唑（pyrazole）衍生物因在化学与材料科学领域的广泛应用而备受关注，其五元芳香环含两个相邻氮原子，可调控互变异构、氢键及金属配位性质，在药物化学（抗炎、抗癌、抗菌）及有机合成前体、均相催化配体、光电传感器、农用化学品中均有重要价值。在杂环骨架上引入硫族（chalcogen，包括硫S、硒Se、碲Te）元素可通过其高极化率和硫族键（chalcogen bonding）等非共价相互作用调控分子性质，但现有4-芳基硒基-1H-吡唑合成方法多局限于单一硫族，硫化物常需苛刻热条件，可见光法仍依赖光催化剂且仅限硒，不符合绿色化学原则与联合国可持续发展目标（SDGs，如SDG 12、SDG 9）。多组分反应（multicomponent reactions, MCRs）具原子经济性、操作简便等优势，结合可见光辐照可进一步提升效率，但理想的无光催化剂体系可避免成本、毒性及回收问题，因此开发广谱、可持续的硫族官能化吡唑合成方法十分必要。
研究人员开展了无光催化剂、碘介导的蓝光驱动多组分反应研究，以3-氧代-3-苯基丙腈、芳基肼和二有机基二硫族化物为原料，在乙酸乙酯溶剂中经50 W蓝LED辐照12小时合成5-氨基-4-硫族化-1H-吡唑，通过条件优化、底物拓展、机理实验验证方法可行性与自由基路径，得出该方法适用于硒/硫衍生物、底物耐受性好、机理为可见光诱导碘参与自由基过程的结论，为无金属硫族官能化吡唑合成提供了温和绿色的平台，具医药与材料应用潜力。
作者采用的主要关键技术方法包括：基于蓝LED（50 W）的可见光辐照反应体系构建，以分子碘（I?，50 mol%）为自由基促进剂/路易斯酸（Lewis acid）的催化体系，无光催化剂与过渡金属的反应条件设计，以乙酸乙酯为绿色溶剂的反应介质筛选，通过薄层色谱（TLC）监测反应进程，柱色谱纯化产物，核磁共振（1H NMR、13C{1H} NMR）与高分辨电喷雾电离质谱（HRMS-ESI）表征结构，对照实验（无碘、无光照、氮气氛围）与自由基捕获实验（TEMPO、BHT）探究机理，克级规模反应与交叉实验验证实用性，Clauson-Kaas反应进行下游衍生化。
Results and Discussion
初始反应条件基于已有碘作为自由基促进剂的硫族化方案，以3-氧代-3-苯基丙腈（0.5 mmol）、芳基肼（0.7 mmol）、二苯基二硒化物（0.5 mmol）在乙腈中以50 W蓝LED辐照，加碘（50 mol%）与曙红Y得产物72%产率，玫瑰红得76%；热条件下加FeCl?得84%，但光催化剂与FeCl?联用产率降低（57%、75%），减少FeCl?至5 mol%产率90%，完全去除得92%，表明无需添加剂更优。时间优化显示12小时最佳（24小时37%、6小时43%）；光源方面绿LED仅37%，100 W蓝LED 58%；碘源仅分子碘有效，减量至25 mol%产率降至58%，无碘无反应；溶剂中乙酸乙酯最优（96%），乙腈92%，甲苯52%、乙醇84%、THF 44%，己烷无反应，最终优化条件为碘（50 mol%）、乙酸乙酯、50 W蓝LED辐照12小时。
底物范围评估中，取代二硒化物（给电子基EDG、吸电子基EWG、烷基、杂芳基）显示：均三甲苯基衍生物（4b）67%产率，对甲基（4c）、对甲氧基（4d）无反应，萘基（4e）80%，噻吩基（4f）45%，丁基（4g）32%；EWG中对氯（4h）83%、对氟（4i）65%、三氟甲基（4j）56%；3 mmol规模反应得4a产率91%。二硫化物无需改条件即得优异结果：苯基（6a）98%，对甲基（6b）83%、间甲基（6c）76%、邻甲基（6d）50%，对氟（6e）50%、对氯（6f）60%，环己基无反应；二碲化物无反应。芳基肼衍生物中，对甲基硒（7a）30%、硫（8a）45%；对溴硒（7b）84%、硫（8b）35%，间溴硒（7c）68%、硫（8c）58%；3,4-二氯硒（7d）29%、硫（8d）53%，3,5-二氯硒（7f）68%、硫（8f）60%，2,5-二氯硒（7g）18%、硫（8g）51%，2,4-二氯硒（7h）20%、硫（8h）48%；2,6-二氯均无反应；对CF?硒（7k）56%、硫（8k）21%；对氟、邻硝基无产物；烷基肼与脂肪腈无反应。交叉实验以间溴肼与对氯苯基二硒化物、萘基二硒化物得产物40%（9a）、30%（9b）。
机理控制实验显示：无碘无产物，表明碘必需；加TEMPO产率20%、BHT仅痕量，支持自由基路径；中间体10与二硒化物在优化条件下得4a（95%），证实10直接硒基化；1与2a得10（85%）；1与3无C-H硫族化中间体；氮气氛围产率降至30%，表明空气（氧气）参与氧化。提出机理：碘作Lewis酸催化1与2a的1,2-加成得腙中间体A，环化氧化芳构化得5-氨基-1H-吡唑10；蓝LED下生成芳基硒基自由基B，加成至10得自由基中间体C，经氧气氧化为阳离子D，去质子得4a。下游衍生化中4a经Clauson-Kaas反应与2,5-二甲氧基四氢呋喃（DMTHF）在醋酸中50℃得吡咯衍生物11（80%产率）。
Conclusion
总之，研究人员开发了可见光驱动、碘介导的多组分方案，在温和条件下高效合成5-氨基-4-硫族化-1H-吡唑。该方法无光催化剂、过渡金属或外部氧化剂，以乙酸乙酯为绿色溶剂、空气为氧化剂；相同优化条件适用于二硒化物与二硫化物无需重优化，体现稳健性与普适性；底物范围广，获超30个结构多样衍生物（良好至优异产率），包括克级合成与交叉转化；机理研究支持可见光诱导自由基路径，光辐照关键于自由基生成。该操作简便、环境友好的策略为获取硫族官能化吡唑提供了多功能平台，在药物与材料化学具潜在应用。
