《The Journal of Physical Chemistry Letters》：Predicting Biomolecular Interactions in the Next Decade: Physics-Based Methods Meet AI-Driven Approaches
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生物分子识别的定量预测对分子科学至关重要。挑战不仅在于结构测定，更在于预测源自高维分子系综的（热）动力学和动力学可观测量，例如自由能、构象分布以及不同条件下的速率过程。随着该领域从以结构为中心向以系综为基础的描述转变，两种互补的建模策略已成熟：基于显式能量的方
生物分子识别的定量预测对分子科学至关重要。挑战不仅在于结构测定，更在于预测源自高维分子系综的（热）动力学和动力学可观测量，例如自由能、构象分布以及不同条件下的速率过程。随着该领域从以结构为中心向以系综为基础的描述转变，两种互补的建模策略已成熟：基于显式能量的方法，植根于统计力学，以及从大型数据集学习分子构象统计表示的数据驱动模型。基于物理的方法，包括分子动力学（MD）和自由能微扰（FEP），通过在近似分子哈密顿量下采样（玻尔兹曼分布的）构象来估计可观测量，从而提供机制可解释性和热力学一致性，尽管计算成本不可忽视且存在固有的力场局限性。相比之下，现代机器学习方法通过学习结构和生物活性数据中的统计模式，快速生成结构并提出构象系综，而无需显式的热力学加权。虽然这些方法通常达到高预测性能，但由于缺乏与配分函数的显式连接，它们无法固有地强制执行热力学一致性，因此可能产生物理上不可实现的构象。研究人员认为，由于基于物理的模拟和机器学习提供了与生物分子识别事件相关的底层概率分布的互补近似，它们分别在与自由能景观和状态布居的一致性以及预测准确性方面表现出色，因此未来十年的核心挑战将是将其整合到可扩展和可转移的混合框架中。
**论文解读：基于物理的方法与AI驱动方法的融合——预测生物分子相互作用的未来十年**
**研究背景与问题**
生物分子识别是分子生物学、药物发现和化学生物学的核心，但其分子决定因素的定义仍是物理化学的重大挑战。这源于高维构象空间中亚稳态巨态的稳定性与连通性所决定的固有复杂性。结合亲和力、动力学速率等可观测量源于这些状态间的自由能差和转变路径，它们定义于分子构象的系综上。仅基于单一结构或有限采样的方法通常无法捕捉这些系综性质，即使预测的结构在几何上看似精确。因此，准确预测生物分子识别需要估计代表崎岖多盆地自由能景观的分子构象概率分布。当前，基于物理的方法（如分子动力学MD、自由能微扰FEP）虽能提供热力学一致性和机制可解释性，但计算成本高且受力场精度限制；而AI驱动方法（如深度学习）可快速预测，却缺乏热力学一致性，可能产生物理上不现实的构象。为解决这一矛盾，研究人员提出将两者整合为融合框架，以兼顾可扩展性与物理严谨性。该论文发表在《The Journal of Physical Chemistry Letters》，旨在展望未来十年生物分子建模的核心方向。
**关键技术方法**
研究人员主要讨论了以下关键技术方法：基于物理的分子动力学（MD）模拟、自由能微扰（FEP）和热力学积分（TI）；增强采样技术（如元动力学）；经典的分子对接程序（如AutoDock、Rosetta）；机器学习（ML）方法，包括深度神经网络（DNN）、图神经网络（GNN）、三维卷积模型；生成式AI模型（如扩散模型DiffDock、共折叠模型AlphaFold3、Boltz-1/2）；以及可解释AI（XAI）技术（如层相关传播LRP）。此外，还涉及混合策略，如机器学习增强力场（MLPs）、ML/MM嵌入方案，以及生成式伪力场（GPFFs）。样本数据来源包括蛋白质数据库（PDB）、ChEMBL、BindingDB等公共数据库，以及MD模拟生成的轨迹数据。
**研究结果**
1. **生物分子识别的挑战**
通过分析高维自由能景观的复杂性，指出仅靠单结构或有限采样无法捕捉系综性质，强调了从结构中心向系综描述转变的必要性。
2. **基于物理的方法的优势与局限**
分子动力学（MD）和自由能微扰（FEP）基于统计力学，能提供热力学一致性和机制解释，但受限于计算成本、力场误差以及稀有事件采样困难。对接评分函数通常难以平衡多种相互作用，简化熵估计方法只能提供半定量结果。
3. **AI驱动方法的进展与不足**
AlphaFold等深度学习方法在静态结构预测上达到近实验精度，但生成的构象缺乏热力学加权。pLDDT分数不能可靠区分真实柔性与预测不确定性；多序列比对（MSA）子采样仅能恢复同源结构中常见的构象。生成式模型（如BioEmu）可能偏向训练数据中的主导模式，难以捕捉罕见或突变特异状态。
4. **预测结合相互作用的挑战**
AI评分函数在基准测试中优于经典对接，但泛化能力不均，且存在训练-测试冗余问题。共折叠模型（如AlphaFold3）可能违反基本化学约束（如立体化学）。对蛋白质-核酸（NA）识别，数据驱动方法因实验结构稀少而表现不佳，混合专家引导方法更优。
5. **可解释性与知识完整性**
可解释AI（XAI）可揭示模型使用的特征，但无法检测未编码的物理相关变量（如溶剂热力学）。数据驱动模型受限于训练集信息，无法捕捉隐性领域知识。
6. **混合框架的展望**
未来方向包括：将学习到的分布与物理重加权结合；训练AI算法于准确的时间有序轨迹；将物理约束（如守恒律）嵌入AI架构；利用增强采样和生成式模型加速构象探索。同时，需要开发基于物理一致性的新基准，而非仅关注预测准确性。
**结论与讨论**
生物分子建模本质上是关于分子系综的推断问题，可观测量源于亚稳态间的自由能差和动力学连通性。目前，基于物理的模拟和ML模型均无法单独提供预测性、可转移且机制性强的描述。未来几年的核心挑战是开发混合框架，将数据驱动方法的可扩展性与严格生物物理模型的热力学一致性相结合。这种整合可采取多种形式，例如结合学习分布与物理重加权、训练AI于增强采样轨迹、将物理约束嵌入AI架构等。此外，现代AI方法面临与统计力学相同的基础问题（高维构象空间和稀有事件采样），而分子模拟已能处理不同环境条件（温度、pH、离子强度等），这些条件可用于生成额外训练集。通过计算与实验生物物理学的持续协同，以及超越结构精度的严格基准开发，将推动对结合亲和力、构象布居和动力学过程的更可靠预测，最终提升对复杂生物分子系统的建模与设计能力。
