光谱监测与化学计量学反馈控制的重氮化反应

《Organic Process Research & Development》：Spectroscopic Monitoring and Chemometric-Based Feedback Control of the Diazotization Reaction

　　

基于在线拉曼光谱的监测能够开发控制系统，从而即使在化学反应中也能实施过程分析技术（PAT）原则，进而提高质量、效率和安全性。文献中讨论此类控制系统的文章很少。这可能是由于涉及众多挑战，包括需要稳健的测量装置以及开发能够提供准确稳定实时评估的化学计量学算法。因此，本研究展示了一种高度放热且潜在危险的重氮化反应（即由苯胺、盐酸和亚硝酸钠合成苯基重氮氯化物）的拉曼光谱监测和基于化学计量学的反馈控制。研究人员使用多元曲线分辨-交替最小二乘法（MCR-ALS）进行离线分析，并使用经典最小二乘法（CLS）进行实时分析，以监测和控制关键反应组分。开发的反馈系统成功控制了酸碱阶段和重氮化阶段的浓度水平。还观察到由重氮盐分解引起的拉曼信噪比降低。该因素显著影响了重氮化实验的监测。此外，建立了一个校准程序，基于拉曼光谱定量关键组分的摩尔浓度。校准实验成功展示了苯胺（R²_homogeneous = 0.997；R²_{heterogeneous} = 0.9947）和盐酸苯胺（R² = 0.9987）的良好拟合线性摩尔-光谱关系。对于苯胺，摩尔-光谱关系表现出明显的趋势变化，该变化与其在水中的溶解度极限精确相关，标志着从均相溶液到乳液的转变。

**研究背景与问题**
过程分析技术（PAT）由美国食品药品监督管理局（FDA）定义，旨在通过设计、监测和控制制药制造过程来提升质量与安全性。尽管PAT理念在制药、石化和食品工业中逐步推广，但化学反应的实时反馈控制仍面临挑战。现有文献中，基于光谱的反馈控制系统研究极少，原因在于需要稳健的在线测量装置（如拉曼光谱仪）和能提供稳定实时评估的化学计量学算法。重氮化反应（如从苯胺、盐酸和亚硝酸钠合成苯基重氮氯化物）具有高度放热性和潜在危险性，产物不稳定，易分解甚至爆炸，因此对该反应进行实时监测与控制尤为重要。然而，传统离线或在线分析存在延迟，无法及时干预过程。为此，研究人员开展本研究，旨在开发基于拉曼光谱和化学计量学的反馈控制系统，以实时监测并控制重氮化反应，提升过程安全性与效率。论文发表在《Organic Process Research》。

**主要技术方法概述**
研究人员采用拉曼光谱仪（785 nm二极管激光器，电荷耦合器件（CCD）检测器，光谱范围270.5–1551.4 cm^-1，曝光时间30秒）进行在线非侵入式光谱采集。使用多元曲线分辨-交替最小二乘法（MCR-ALS）进行离线分析，从反应混合物光谱序列中估计纯组分光谱并跟踪相对浓度变化。基于MCR-ALS结果，建立经典最小二乘法（CLS）模型用于实时浓度估计，该模型以参考光谱的线性组合重构反应混合物光谱。配备了可编程逻辑控制器（PLC）和比例-积分-微分（PID）控制器，实现温度、pH和浓度的反馈控制回路。实验装置包括150 mL夹套玻璃反应器（Normag）、Stardom FCN型PLC（Yokogawa）、Watson Marlow 300系列蠕动泵、Eurostar搅拌器（IKA）和Knick pH计（Portamess 913）。

**研究结果**
**1. 重氮化反应的监测（Monitoring of the Diazotization Reaction）**
通过每分钟记录拉曼光谱，利用MCR-ALS离线分析识别出反应混合物中的三种主要组分：苯胺、盐酸苯胺和苯基重氮氯化物。光谱浓度-时间图显示，第一阶段（0–60分钟）添加盐酸后形成盐酸苯胺，第二阶段（60–110分钟）添加亚硝酸钠后生成苯基重氮氯化物，证实了组分可追踪性。

**2. 重氮化反应的反馈控制（Feedback Control of the Diazotization Reaction）**
基于CLS模型，研究人员开发了包含四个控制回路的系统：C1（反应器温度控制，通过调节亚硝酸钠加料速率补偿放热）、C2（pH控制，调节盐酸加料速率维持pH=1）、C3（夹套温度控制，维持循环硅油温度）和C4（浓度控制，以温度级联方式调节C3）。在实验中，第一阶段成功将苯胺浓度调节至预设值0.7和0.25（光谱浓度单位），并调整pH至1；第二阶段将苯基重氮氯化物浓度调节至预设值三次。但第二阶段后期，由于重氮盐分解产物的荧光效应导致基线上升和信噪比下降，浓度监测逐渐失效。

**3. 校准实验（Calibration Experiment of the Diazotization Reaction）**
通过逐步添加已知量的苯胺、盐酸和亚硝酸钠，建立摩尔浓度与光谱浓度之间的关系。苯胺在均相（<0.5 mol/L）和非均相（>0.5 mol/L）区域分别呈现良好线性关系（R²_均相 = 0.997；R²_非均相 = 0.9947），转折点对应其溶解度极限（3.6 g/100 mL）。盐酸苯胺在盐酸添加阶段呈现线性关系（R² = 0.9987）。由于亚硝酸钠添加期间信噪比恶化，无法获得重氮盐的校准曲线。

**4. CLS模型拟合评价（Evaluation of the CLS Model Fitting for the Diazotization Experiment）**
使用Pearson相关系数衡量模型拟合优度。实验前200分钟，相关系数接近1，表明模型良好；之后随着信噪比持续下降，相关系数逐渐降低，最终光谱特征完全消失，CLS模型无法提供可靠结果。

**讨论与结论**
讨论部分将本研究与其他文献进行比较：光谱方法（如近红外（NIR）和拉曼）已广泛用于制药工艺（干燥、均质、结晶）的监测，但化学反应的在线反馈控制实例较少。本团队此前实现了丙酮肟化反应和乳糖酶水解的拉曼光谱反馈控制，而重氮化反应更复杂，需同时控制温度和pH。本研究揭示了拉曼监测在这一系统中的实际限制——产物分解导致基线上升和信噪比下降，最终使监测失效，这一问题在以往研究中不突出。
结论部分（翻译）：过程分析技术（PAT）原则正被越来越多行业采用，因其有助于过程监测与潜在控制。本文目标是开发潜在危险重氮化反应的光谱监测。了解反应混合物组分浓度有助于过程控制。实验中，通过拉曼光谱记录光谱，并使用MCR-ALS（离线）和CLS（在线）化学计量学方法评估。发现拉曼光谱适用于监测该过程，可识别三种主要组分：苯胺、盐酸苯胺和苯基重氮氯化物。在亚硝酸钠添加期间观察到拉曼光谱基线上升，可归因于重氮盐分解产物的荧光特性。为实时确定浓度，使用CLS方法。开发了过程控制算法，基于预编程浓度值在PAT系统中控制盐酸苯胺和苯基重氮氯化物的生成。实施浓度控制实验包括两部分：初始酸碱反应和后续重氮化反应。在这些阶段，控制系统成功调整了预设浓度水平。第一阶段，基于光谱的控制系统两次达到规定浓度；第二阶段，系统两次达到目标浓度。然而，随后由于拉曼光谱信噪比下降，出现了不切实际的浓度数据。本研究结果成功证明，在副产物量增加之前，重氮化过程可通过拉曼光谱有效监测和控制。拉曼可追踪性的极限可由相关系数下降灵敏指示。此外，本文方法将光谱浓度数据集成到控制回路中，为其他复杂或危险制药及精细化学过程的PAT导向光谱控制研究提供了有用基础。更广泛地说，该工作展示了PAT导向的光谱工具如何通过扩展实时监测与控制的可能性，助力质量源于设计（QbD）驱动的过程开发。