Science Immunology：胶质瘤的免疫治疗效果与远端B细胞反应有关

　　

在治疗胶质母细胞瘤时，抗PD-1免疫疗法的效果有限，而抗CTLA-4免疫检查点阻断疗法却表现出良好的前景。近日一项新研究解析了背后的原因。

韩国科学技术院（KAIST）的研究团队发现，在肿瘤引流淋巴结中启动的B细胞和抗体反应对于抗CTLA-4疗法的抗肿瘤作用至关重要，而并非仅依靠T细胞反应。

这项研究成果于7月10日发表在《Science Immunology》杂志上，为难治性脑肿瘤的治疗开辟了一条新途径。

胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的恶性脑肿瘤之一，即使经过手术和放射治疗，仍经常出现复发，且预后不良。

免疫检查点抑制剂能够恢复免疫细胞攻击癌细胞的能力，已在多种癌症的治疗中取得了显著疗效。然而，由于肿瘤周围存在免疫抑制的微环境，免疫检查点抑制剂在胶质母细胞瘤中的疗效仍然有限。

研究人员通常将T细胞视为免疫检查点抑制剂的主要靶点。由B细胞介导的体液免疫在抗肿瘤免疫和免疫治疗应答中的作用仍不清楚。因此，研究团队探究了抗CTLA-4是否能同时影响B细胞和T细胞的反应。

研究结果挑战了“以T细胞为中心”的主流观点。在小鼠胶质瘤模型中，抗CTLA-4治疗降低了肿瘤负荷并显著延长了生存期。然而，在缺乏B细胞的小鼠中，这些治疗效果基本消失，这表明B细胞是抗CTLA-4疗法发挥效力所必需的。

研究人员还确定了B细胞发挥关键作用的具体位置。B细胞反应在颈深淋巴结（dcLN）中显著增强，而不是肿瘤细胞所在的脑部。颈深淋巴结位于颈部深处，接收来自脑部的淋巴引流。

对抗体形成至关重要的生发中心B细胞和滤泡辅助性T细胞在这类淋巴结中同步增加。与此同时，免疫球蛋白G（IgG）的应答也随之升高。IgG能够识别癌细胞并将其作为靶点，帮助免疫细胞清除癌细胞。

由此产生的 IgG 抗体与胶质瘤细胞表面结合，帮助巨噬细胞更有效地清除肿瘤细胞。

研究团队还在体内直接观察了这一过程。利用一种双报告基因的胶质瘤模型（该模型表达红色荧光蛋白mCherry和绿色荧光蛋白EGFP），研究人员成功观察到抗CTLA-4治疗后，浸润肿瘤的吞噬细胞正在积极吞噬胶质瘤细胞。

这项研究首次提供了功能性证据，表明B细胞免疫反应可能是决定难治性脑肿瘤的免疫治疗效果的关键因素。

研究拓展了以T细胞为中心的传统癌症免疫治疗框架，表明治疗效果不仅受肿瘤内的免疫反应影响，也受肿瘤引流淋巴结中产生的免疫反应的强烈影响。