对人类大脑皮层血管的多模态分子定位分析揭示了脑淀粉样血管病的脂质标志物

《Acta Neuropathologica Communications》：Multimodal molecular mapping of the vasculature in human cortex reveals lipid markers of cerebral amyloid angiopathy

　　

摘要

脑淀粉样血管病（CAA）通常与阿尔茨海默病（AD）同时出现，但人类组织中血管内\(\upbeta \)-淀粉样蛋白沉积所伴随的分子变化仍不完全清楚。在本研究中，我们采用一种新的成像方法，将基质辅助激光解吸/电离成像质谱技术（IMS）与免疫荧光显微镜结合，对死后人类额叶皮层的同一切片进行检测，以此绘制出有CAA和无CAA病例中软脑膜血管的脂质微环境图谱。通过自荧光引导确定感兴趣区域后，使用IMS在负离子模式和正离子模式下对该区域进行成像，并将其与IMS成像后的显微镜图像对应起来。利用IV型胶原蛋白、\(\upalpha \)-平滑肌肌动蛋白（\(\upalpha \)SMA）以及噻嗪红作为标记物，可通过免疫荧光显微镜自动区分全部血管、淀粉样蛋白阳性血管和淀粉样蛋白阴性血管区域。我们引入了CAA指数，即IMS成像区域内淀粉样蛋白阳性区域与总血管区域的比值，以此来界定血管状况，并将每个病例分为有CAA（CAA存在）和无CAA（CAA不存在）两类。此外，我们还运用了一种易于理解的机器学习方法（基于XGBoost模型，并结合Shapley加性解释机制），通过对像素级光谱进行分析，找到了各组之间共有的血管特征脂质标志物，以及能够区分CAA存在与CAA不存在血管的类别特异性标志物候选物。CAA不存在的血管以磷脂酰丝氨酸（如长链多不饱和磷脂酰丝氨酸）含量较高为特征。虽然两组之间的单变量差异并不明显，但在负离子模式下的多变量模型却能得出稳定的区分特征。这些研究结果明确了人类大脑中血管淀粉样病理变化的空间脂质关联，同时也为从机制层面探讨脂质代谢、血管完整性与AD中的CAA之间的关系提供了多模态分析框架。