在糖尿病视网膜病变中，circKIAA1462通过miR-183-5p/HMGB1轴抑制自噬并促进视网膜色素上皮细胞的焦亡反应

《Journal of Translational Medicine》：circKIAA1462 impaires autophagy and promotes pyroptosis in retinal pigment epithelium via the miR-183-5p/HMGB1 axis in diabetic retinopathy

　　

摘要

背景

糖尿病视网膜病变是糖尿病最常见的并发症之一，可能导致视力受损。视网膜色素上皮功能紊乱是该疾病的早期病理表现，多种机制可能促使疾病进展。已有研究指出，环状RNA在糖尿病并发症中起着重要作用，它们可作为miRNA的缓冲剂，参与基因转录调控或编码短肽。

方法

通过环状RNA微阵列和RNA-seq技术，检测正常血糖和高血糖条件下ARPE-19细胞中差异表达的环状RNA。利用定量实时聚合酶链反应和西方印迹法检测cKIAA1462、miR-183-5p以及高迁移率蛋白盒1的表达情况。同时进行了流式细胞术、西方印迹术和电子显微镜观察等体外实验，并通过双荧光素酶报告基因及过表达/抑制实验验证二者之间的结合关系。在糖尿病小鼠中通过玻璃体腔内注射慢病毒降低cKIAA1462的表达，随后对其表达水平、功能及组织结构进行检测分析。

结果

无论是在体外还是体内（糖尿病小鼠的视网膜中），高血糖条件下cKIAA1462的表达均显著上升。它作为miR-183-5p的分子缓冲剂，提升了HMGB1的表达水平。升高的HMGB1不仅会干扰自噬过程（使p62水平升高、自噬体数量减少），还会激活NLRP3炎性小体（使NLRP3、ASC、caspase-1表达上升），进而引发焦亡作用。在体内抑制cKIAA1462的表达后，糖尿病小鼠的自噬功能得以恢复，焦亡现象得到抑制，视网膜结构得到改善，电生理检测结果也有所好转。

结论

cKIAA1462/miR-183-5p/HMGB1通路通过同时调控自噬和焦亡过程，在糖尿病引起的视网膜色素上皮损伤中起关键作用。针对这一通路进行研究，或许能为早期糖尿病视网膜病变提供新的治疗策略。