Molecular Cancer综述：癌症中的蛋白质乳酸化

《Molecular Cancer》：Protein lactylation in cancer: principles, programmes and therapeutic opportunities

　　

乳酸化（Lactylation）是 2019 年新发现的、与细胞糖代谢紧密偶联的赖氨酸翻译后修饰，搭建起肿瘤代谢重编程与表观遗传调控的分子桥梁。长期以来乳酸仅被视作糖酵解代谢废物，而近年研究证实，乳酸作为酰基供体介导组蛋白与非组蛋白乳酸化修饰，全面调控肿瘤增殖、侵袭转移、血管生成、免疫逃逸及放化疗耐药等恶性表型。

近日，中南大学和四川大学的研究人员在《Molecular Cancer》杂志上发表综述，系统地梳理了乳酸化的生成及其调控网络，重点探讨了其在肿瘤增殖、侵袭转移、血管生成、免疫逃逸、放疗抵抗以及全身性治疗抵抗等关键恶性过程中的功能及相关分子机制。

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一、蛋白乳酸化的生成与调控体系

乳酸化分为酶促 L-乳酸化与非酶促 D-乳酸化两大途径，依靠“书写器、擦除器、阅读器”完成动态调控。

酶促修饰是肿瘤中主要形式：细胞通过葡萄糖糖酵解经 LDHA 生成 L-乳酸，或借助单羧酸转运蛋白 MCT 摄取胞外乳酸，经 GTPSCS 生成乳酰-CoA；p300/CBP、AARS1/2、KAT 家族等书写酶将乳酰基团共价连接至赖氨酸残基。其中 AARS1/2 兼具乳酸感受器与转移酶双重功能，不依赖乳酰-CoA 即可完成修饰。HDAC1-3、Sirtuins 家族作为擦除酶去除乳酸化标记；DPF2、BRG4、Brg1 等阅读器特异性识别乳酸化位点，重塑染色质开放状态、激活下游转录程序。

非酶促 D-乳酸化由糖酵解副产物甲基乙二醛（MGO）驱动：MGO 与谷胱甘肽 GSH 经 GLO1 生成乳酰谷胱甘肽 LGSH，通过分子内酰基转移修饰蛋白，GLO2 水解 LGSH 可逆转该过程，该通路主要修饰非组蛋白，在肿瘤中研究相对匮乏。

对比乙酰化、甲基化、泛素化等经典翻译后修饰，乳酸化最大特征是修饰基团直接来源于糖酵解乳酸，能实时将细胞代谢状态转化为基因表达信号；与乙酰化类似，组蛋白乳酸化中和赖氨酸正电荷、松弛染色质，但调控酶谱、底物特异性存在显著差异。

二、乳酸化介导肿瘤恶性进展的核心机制

促进肿瘤无限增殖

组蛋白 H3K18la 是驱动增殖的核心表观标记：乳腺癌 KCNK1 激活 LDHA 上调 H3K18la，形成糖酵解-乳酸化正反馈环路；胃癌 AARS1 介导 YAP K90 乳酸化，持续激活 Hippo 通路下游促增殖基因。非组蛋白层面，结直肠癌 KAT8 催化 eEF1A2 乳酸化提升翻译效率；肺癌 IGF1R 乳酸化稳定受体、强化糖酵解；HPV16 E6 抑制 G6PD 乳酸化，激活磷酸戊糖通路供给核酸合成原料，共同推动肿瘤细胞失控生长。

驱动侵袭与远处转移

乳酸化从干细胞特性、上皮间质转化、细胞骨架重塑、巨噬细胞极化多维度促转移。H3K9la、H3K18la 上调 MMP、VCAM1 等侵袭基因；胆囊癌 YY1 K183 乳酸化促进 p53 泛素降解，诱导 EMT；肺癌 SOX9 乳酸化维持肿瘤干细胞干性；结直肠癌肠道菌群诱导 RIG-I 乳酸化，促使 M2 型肿瘤相关巨噬细胞浸润，助推肝转移。此外 Rab7A、PRMT1 等蛋白乳酸化调控外泌体分泌、波形蛋白修饰，重塑细胞运动能力。

诱导肿瘤血管生成与血管拟态

乳酸化通过 HIF-1α、ASH2L、YY1 多条通路上调 VEGF、FGF2 促血管因子。肝癌 ASH2L K312 乳酸化增强 VEGFA 启动子-增强子互作；前列腺癌 HIF-1α 乳酸化同时激活促血管基因、抑制抗血管因子 Sema3A，诱导肿瘤细胞形成血管拟态；黑色素瘤组蛋白乳酸化激活 IL-33/ST2 轴，加速新生血管生成，为肿瘤供给营养、提供转移通道。

构建免疫抑制微环境，介导免疫逃逸

乳酸化是肿瘤“冷肿瘤”形成的关键推手。一方面，H3K18la、H4K12la 上调 PD-L1、B7-H3 免疫检查点分子；诱导 CD8+ T 细胞 Nur77、IL-11 表达，引发 T 细胞耗竭。另一方面，ENSA、MOESIN、APOC2 乳酸化分别促进 Treg、免疫抑制髓系细胞募集，抑制 NK 细胞线粒体功能与杀伤活性，削弱 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效。

诱发放疗、系统治疗耐药

放疗抵抗主要源于乳酸化强化肿瘤干细胞特性与 DNA 损伤修复：MRE11、XRCC1、RPA1 等 DNA 修复蛋白乳酸化提升同源重组、非同源末端连接修复效率；H3K18la 上调 USP4、MCM7 维持干细胞干性，降低放疗敏感性。

在化疗、靶向、免疫治疗耐药中，乳酸化通过多重通路建立抵抗表型：修饰 IGF2BP3、PRDX1 激活 NRF2 抗氧化通路抑制铁死亡；XLF、RAD51 乳酸化增强 DNA 损伤修复；H3K9la 下调错配修复蛋白 MLH1；Mic60 乳酸化重塑线粒体代谢，诱发 EGFR-TKI 耐药；ENSA 乳酸化持续激活 STAT3，造成免疫检查点抑制剂失效。

三、靶向乳酸化的肿瘤治疗策略

现有靶向策略围绕乳酸生成转运、乳酸化修饰酶、特异性乳酸化位点三大方向展开：

抑制糖酵解 / 乳酸转运：2-DG 抑制 HK2 阻断乳酸生成；MCT1 抑制剂 AZD3965 阻断乳酸胞内摄入，降低全局乳酸化；天然产物刺五加素、蜂王浆酸、去甲泽拉木醛靶向 PKM2、LDHA，下调组蛋白乳酸化，在肝癌、肺癌模型中抑制肿瘤生长转移。

调控乳酸化修饰酶：和厚朴酚激活 SIRT3 去除 CCNE2 乳酸化诱导肝癌细胞凋亡；柴胡皂苷 D 上调 HDAC5 介导 MRE11 去乳酸化，提升三阴性乳腺癌放疗敏感性；司替戊醇抑制 LDHA，减少 NBS1 乳酸化增敏化疗。

特异性阻断底物乳酸化：小分子 AJ-64234603004 抑制 RIG-I 乳酸化，逆转结直肠癌 5-FU 耐药。

单一乳酸通路抑制剂抗肿瘤效果有限，联合疗法是最优方案：MCT 抑制剂联合免疫检查点阻断可将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”；糖酵解抑制剂联合放化疗、抗血管生成药物，能协同抑制 DNA 修复、血管新生，克服多重耐药。

四、研究局限与未来展望

当前领域仍存在诸多短板：第一，研究多聚焦 L-乳酸化，D-乳酸化的生理病理功能尚不清晰；检测手段缺乏位点特异性抗体，质谱区分两种乳酸化异构体难度大；第二，乳酸化书写、擦除、阅读器的细胞特异性、上下游调控网络未完全阐明；第三，乳酸化不具备肿瘤绝对特异性，靶向药物易损伤正常组织，特异性小分子稀缺；临床转化仍停留在临床前与 I 期试验阶段。

未来研究需借助高分辨质谱、位点突变模型解析乳酸化底物功能；开发组织、位点特异性乳酸化抑制剂；依托 LDH 等乳酸相关生物标志物实现肿瘤患者分层；推进乳酸通路抑制剂与免疫、放化疗联合方案的临床试验，为恶性肿瘤精准治疗提供全新靶点。