综述：癌症中作为代谢-表观遗传整合因子的OGT：具有情境依赖性的机制与治疗脆弱性

《Molecular Medicine》：OGT as a metabolic-epigenetic integrator in cancer: context-dependent mechanisms and therapeutic vulnerabilities

　　

摘要

背景

越来越多的证据表明，特定的饮食成分和代谢状况可通过表观遗传机制显著调控基因表达。这些发现将代谢紊乱和癌症的发病机制与依赖营养物质的表观遗传重编程联系起来。在此背景下，O-GlcNAc转移酶（OGT）充当着一种依赖环境条件的营养物质传感器以及代谢与表观遗传的整合因子。

主要内容

这种酶通过调控基因表达和影响染色质重塑来参与“组蛋白密码”的形成。在黑腹果蝇中，OGT是一种典型的多梳群（PcG）蛋白；而在哺乳动物中，它则作为一种依赖环境条件的、非典型的PRC2活性调节因子，而非典型的PcG成员。OGT还会与参与DNA羟基化的Ten-Eleven转位（TET）家族蛋白相互作用。这表明O-GlcNA酰化在饮食因素与表观遗传调控之间起着关键的桥梁作用。动物模型中的证据也支持OGT在多梳群介导的基因沉默过程中发挥着重要作用。值得注意的是，OGT能够修饰所有核心组蛋白，可能也是组蛋白密码的重要组成部分。信号蛋白、代谢酶以及转录调节因子的异常O-GlcNA酰化可能会通过扰乱细胞的增殖、存活及代谢重编程过程而促进肿瘤发生。不过，O-GlcNA酰化的作用并非始终具有促癌性，也有研究报道其具有依赖环境条件的抑瘤和保护功能，这就需要根据不同的癌症类型进行更为细致的分析。OGT还与包括HCF-1、TET、mSin3A、HDAC和BAP1在内的多种表观遗传因子相互作用，从而将细胞的代谢状态与癌细胞的表观遗传特征联系起来。

结论

在本综述中，我们从代谢-表观遗传-信号传导相互作用的视角，对OGT在癌症表观遗传学中的作用进行了深入分析，并探讨了OGT抑制剂的研发进展以及其在实际治疗应用中面临的挑战，比如药物的选择性和生物利用度等问题。