AQP4介导的脑淋巴系统功能增强可减轻PS19小鼠中的tau蛋白病理变化及神经退行性病变

《Molecular Neurodegeneration》：AQP4-dependent enhancement of glymphatic function attenuates tau pathology and neurodegeneration in PS19 mice

　　

摘要

背景

淋巴系统有助于脑脊液与组织液之间的交换，进而帮助清除大脑中的致病蛋白。淋巴系统功能紊乱与阿尔茨海默病及相关的tau蛋白病变有关；然而，淋巴系统运输功能受损是否真的会导致tau蛋白积累和神经退行性变，以及增强其功能是否能带来治疗益处，目前仍不清楚。

方法

采用一种基于MRI的新方法JJVCPE来评估PS19 tau转基因小鼠的淋巴系统水动力学特性，以了解脑部水分交换情况。在野生型小鼠中，通过动态对比增强MRI技术，研究用TGN-073药物激活水通道蛋白4对淋巴系统介导的脑脊液流入的影响。在长期接受TGN-073治疗的PS19小鼠中，分析了tau蛋白病变、神经退行性变以及脑脊液中的tau蛋白水平。此外，还研究了AQP4缺陷型的PS19小鼠，以确定该作用的目标特异性。

结果

在疾病早期阶段，PS19小鼠的淋巴系统水交换功能就已出现显著障碍，且这一状况会随着年龄增长而逐渐恶化。使用TGN-073药物激活AQP4后，能够显著提升与淋巴系统相关的示踪剂流入量，减少tau蛋白积累、神经元丢失及胶质增生，同时还会使脑脊液中的tau蛋白水平上升。TGN-073还能恢复血管周围的AQP4浓度，而不会显著改变整体AQP4含量。重要的是，这些有益效果在AQP4缺陷型的PS19小鼠中消失了，这说明无论是增强淋巴系统功能，还是抑制tau蛋白病变和神经退行性变，都依赖于AQP4的功能。

结论

我们的研究结果表明，淋巴系统功能受损在tau蛋白病变导致的tau蛋白积累和神经元脆弱性方面起着重要作用。通过药物激活AQP4，可以改善淋巴系统功能，恢复血管周围的AQP4分布，进而减轻tau蛋白病变、神经退行性变及胶质增生。这些发现表明，AQP4介导的淋巴系统调节是一种与疾病相关且具有治疗潜力的途径，可用于治疗与tau蛋白相关的神经退行性疾病。