提升半胱氨酸β-合成酶抑制剂的虚拟筛选效率：将针对特定靶点的机器学习评分函数与最先进的AI对接及共折叠方法进行对比评估

《Journal of Cheminformatics》：Enhancing virtual screening of cystathionine β-synthase inhibitors: benchmarking target-specific machine-learning scoring functions against state-of-the-art AI docking and co-folding approaches

　　

摘要

半胱氨酸β-合成酶（CBS）是癌症和唐氏综合征治疗中的重要靶点，但由于已知配体的结构多样性有限，且针对该靶点的虚拟筛选基准数据匮乏，因此找到具有选择性的CBS抑制剂仍然是一项挑战。在本研究中，我们首次对用于基于结构的虚拟筛选的CBS专用人工智能模型进行了全面评估，这些评估依赖于经过精心整理且最新的实验验证过的CBS抑制剂、真正无活性物质以及诱饵分子数据集。利用这一数据集，我们基于对接分析得到的特征开发了CBS专用的二元分类模型，并在严格的五折交叉验证框架中对它们进行了测试，该框架采用了相似度控制的分组方式，以确保训练集和测试集在结构上的独立性，同时减少同一分组内的类别偏差。预测性能主要通过1%浓度下真正活性物质的标准化富集因子（NEF1%）以及平衡准确率来评估。在所有分组中，CBS专用的人工智能模型都展现出了极高的筛选能力和稳定的分类性能。重要的是，我们还将其性能与16种现有的虚拟筛选方法进行了对比，这些方法包括广泛使用的基于对接的评分方案、现代深度学习对接工具，以及近期用于预测蛋白质-配体结合的共折叠方法。CBS专用的人工智能分类器在早期富集效果方面显著优于这些最先进的方法（NEF1%＝0.764±0.191），这凸显了针对特定靶点进行训练在虚拟筛选任务中的优势。我们的研究还表明，当面对那些在训练数据中占比不足或完全不存在的靶点时，通用的深度学习对接和共折叠方法很难实现可靠的筛选性能，CBS似乎就属于这种情况。这一发现强调了在针对研究较少的蛋白质开展药物发现工作时，广泛训练的基础模型存在的关键局限性。总体而言，这项工作进一步证明了为特定蛋白质量身定制的专用人工智能评分模型的优势，凸显了高质量整理数据集在这些研究中的重要性，同时也为数据有限的靶点选择虚拟筛选策略提供了实用指导。为提升透明度与可重复性，所有的输入输出文件、整理好的数据集以及源代码均通过GitHub和Zenodo免费提供。