用于突破肿瘤屏障并增强免疫反应的季铵碳点在抗耐药性癌症转移治疗中的协同作用

《Journal of Nanobiotechnology》：Quaternary ammonium carbon dots for membrane perforation-immunity synergistic therapy against drug-resistant cancer metastasis

　　

摘要

多药耐药性和侵袭性转移是恶性肿瘤治疗中的关键瓶颈，严重影响了治愈效果。由于药物耐药性及肿瘤免疫逃逸，传统化疗和免疫疗法往往难以达到理想疗效。本研究设计了一种载有季铵修饰碳点的透明质酸-肉桂醛席夫碱胶束纳米平台（HACA@QASCDs），该平台通过不可逆膜穿孔、线粒体依赖性凋亡及免疫原性细胞死亡这一系列连锁反应，实现对抗耐药肿瘤细胞的靶向杀灭、重塑免疫抑制微环境并抑制远处转移。HACA@QASCDs可通过HA-CD44相互作用在耐药CT26细胞中积聚，并在酸性肿瘤微环境中通过pH值触发释放出QASCDs。释放后的QASCDs会导致膜不可逆穿孔，进而引发乳酸脱氢酶泄漏、钙平衡紊乱、线粒体去极化，最终导致细胞内在凋亡。这种膜损伤同时会激活免疫原性细胞死亡，而释放的损伤相关分子模式则能促进树突状细胞成熟以及M2型巨噬细胞向M1型转化。在双侧同基因肿瘤模型中的体内实验显示，单独使用HACA@QASCDs可抑制54.2%的原发肿瘤生长，并抑制28.6%的远处肿瘤转移；与αPD-L1联合使用时，远处肿瘤抑制率可提升至68.7%。通过结合膜穿孔介导的直接细胞毒性及免疫原性细胞死亡引发的免疫激活，HACA@QASCDs为克服肿瘤多药耐药性及阻断侵袭性转移提供了一种高效且具有临床应用前景的协同策略。

图表摘要

多药耐药性和侵袭性转移是恶性肿瘤治疗中的关键瓶颈，严重影响了治愈效果。由于药物耐药性及肿瘤免疫逃逸，传统化疗和免疫疗法往往难以达到理想疗效。本研究设计了一种载有季铵修饰碳点的透明质酸-肉桂醛席夫碱胶束纳米平台（HACA@QASCDs），该平台通过不可逆膜穿孔、线粒体依赖性凋亡及免疫原性细胞死亡这一系列连锁反应，实现对抗耐药肿瘤细胞的靶向杀灭、重塑免疫抑制微环境并抑制远处转移。HACA@QASCDs可通过HA-CD44相互作用在耐药CT26细胞中积聚，并在酸性肿瘤微环境中通过pH值触发释放出QASCDs。释放后的QASCDs会导致膜不可逆穿孔，进而引发乳酸脱氢酶泄漏、钙平衡紊乱、线粒体去极化，最终导致细胞内在凋亡。这种膜损伤同时会激活免疫原性细胞死亡，而释放的损伤相关分子模式则能促进树突状细胞成熟以及M2型巨噬细胞向M1型转化。在双侧同基因肿瘤模型中的体内实验显示，单独使用HACA@QASCDs可抑制54.2%的原发肿瘤生长，并抑制28.6%的远处肿瘤转移；与αPD-L1联合使用时，远处肿瘤抑制率可提升至68.7%。通过结合膜穿孔介导的直接细胞毒性及免疫原性细胞死亡引发的免疫激活，HACA@QASCDs为克服肿瘤多药耐药性及阻断侵袭性转移提供了一种高效且具有临床应用前景的协同策略。

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