SOX10介导的MiR-106a/363基因簇调控机制推动了BRAF突变型黑色素瘤对RAF抑制剂的耐药性

《Cellular and Molecular Life Sciences》：SOX10-mediated regulation of the MiR-106a/363 cluster drives RAF inhibitor resistance in BRAF-mutant melanoma

　　

摘要

在BRAF突变型黑色素瘤中，对MAPK抑制剂的适应性耐药性仍然是一个重大的临床难题，其形成与可逆的转录和表观遗传重编程有关。先前的研究认为，SRY-box转录因子10（SOX10）的丢失以及TGF-β信号通路的激活与这一现象相关，但二者之间的分子机制尚未明确。在本研究中，我们发现了一个由SOX10、miR-106a/363和TGFBR2构成的调控轴，该轴负责调控这种适应性耐药性。SOX10通过一个远端的顺式调控元件直接激活miR-106a/363基因簇的转录。随后，miR-106a/363基因簇中的miR-106a-5p和miR-20b-5p在转录后水平抑制TGFBR2的功能，而miR-363-3p则通过靶向TGFBR2的转录激活因子SOX4来间接降低TGFBR2的表达。这种双重抑制机制能够限制TGF-β信号通路的活性，从而保持细胞对药物的敏感性。当SOX10功能丧失时，miR-106a/363的表达会下降，TGFBR2的抑制作用被解除，进而促使细胞进入类似间充质细胞的、具有药物耐受性的状态。在体内实验中，恢复miR-106a/363的表达能够部分恢复黑色素瘤细胞对RAF抑制剂的敏感性。这些发现揭示了之前未被认识到的连接SOX10与TGF-β信号通路的调控机制，并指出miR-106a/363基因簇可能是克服黑色素瘤适应性耐药性的潜在治疗靶点。