综述：铜稳态与铜死亡重塑肿瘤微环境：机制、免疫调节及治疗前景

《Journal of Hematology & Oncology》：Copper homeostasis and cuproptosis rewire the tumor microenvironment: mechanisms, immune modulation, and therapeutic opportunities

　　

摘要

铜是一种重要的微量元素，在癌症进展中具有双重作用：它可通过致癌信号传导、代谢可塑性以及细胞外基质重塑来促进肿瘤生长。相反，铜过量则会引发铜死亡，这是一种由FDX1/LIPT1/DLAT/Fe-S调控轴介导的线粒体蛋白毒性细胞死亡形式。迄今为止，尚未出现一个能够整合铜代谢、肿瘤微环境重塑以及抗肿瘤免疫作用的统一理论框架。在本文中，我们将肿瘤微环境重新定义为一种结构化的铜生态系统，其中的细胞成分和细胞外基质都受到铜的调节；同时我们提出了一个基于特定背景的铜信号网络，该网络表明肿瘤细胞的命运是由易变铜池、代谢状态以及肿瘤细胞的异质性所决定的。此外，我们还明确了从铜死亡引发的免疫原性及cGAS-STING激活到免疫细胞活化及PD-L1调控之间的统一因果链。在治疗方法方面，铜螯合以及铜死亡诱导策略已显示出良好的效果，将铜死亡诱导与现有的抗肿瘤疗法相结合，或许能够打破治疗耐药性并提升治疗效果。未来的研究需要验证与铜死亡相关的生物标志物在精准肿瘤学中的预测价值，同时进一步完善针对铜的疗法，以降低其带来的全身性毒性。