转录因子活性分析揭示了NSMP子宫内膜癌的预后亚型，以及PRDM4在其中的新型致癌作用

《BMC Cancer》：Transcription factor activity profiling uncovers prognostic subtypes and a novel oncogenic role for PRDM4 in NSMP endometrial carcinoma

　　

摘要

背景

在子宫内膜癌的四种分子亚型中，无特定分子特征组（NSMP）规模最大，约占病例的40–50%。这类患者具有显著不同的临床病程，但目前尚无可靠方法区分那些预后良好者与复发风险较高者。由于转录因子处于基因调控层级的顶端，其活性模式或许能够捕捉到传统表达谱所遗漏的生物学差异。

方法

我们分析了TCGA-UCEC中的转录组、突变及临床数据。利用ARACNe-AP构建了针对子宫内膜癌的特异性调控网络，并通过VIPER估算每个样本中的转录因子蛋白活性。基于活性矩阵的共识聚类分析在NSMP群体中发现了新的亚型。我们通过通路分析、免疫浸润检测及突变分析对这些亚型进行了特征描述。此外，还基于转录因子活性建立了LASSO-Cox模型，并在独立的GEO队列中进行验证，随后将该模型与临床变量结合形成决策图。其中排名最高的调控因子PRDM4通过免疫组化、shRNA敲低、过表达实验以及染色质免疫沉淀技术进行了深入研究。

结果

研究共识别出三种亚型（C1–C3），它们的生存曲线存在明显差异（对数秩检验P值＜0.0001）。C1亚型的肿瘤表现出活跃的免疫信号传导，存在频繁的PTEN/PIK3CA突变，且预后较好。而C3亚型的肿瘤则具有较高的上皮-间质转化和缺氧相关基因表达水平，其微环境以调节性T细胞和M2巨噬细胞为主，伴有更多TP53突变，预后最差。基于九个转录因子的风险评分在训练集中的3年AUC值为0.775，在验证集中的该值为0.579。对应的决策图显示出良好的校准度和决策曲线性能。PRDM4是与侵袭性强的C3亚型关联最为密切的调控因子。功能实验表明，PRDM4可促进细胞的增殖、迁移和侵袭，同时抑制凋亡。染色质免疫沉淀实验也证实了PRDM4可直接与LATS2、VEGFA和ITGA5基因的启动子区域结合。

结论

通过转录因子活性分析，可将NSMP类型的子宫内膜癌分为具有不同预后的亚组，进而建立实用的预测模型。在此背景下，PRDM4表现为一种致癌性转录因子，有望成为高风险NSMP患者的生物标志物及潜在治疗靶点。