利用天然产物靶向禽分枝杆菌复合群中的SAM依赖性甲基转移酶：ADMET特性与计算分析

《In Silico Pharmacology》：Targeting SAM-dependent methyltransferase in Mycobacterium avium complex (MAC) with natural products: ADMET and computational profiling

　　

摘要

鸟分枝杆菌复合群（MAC）包含多种非结核分枝杆菌，这类细菌会引发易感人群的呼吸道感染以及动物的疾病。由于MAC在宿主体内难以清除、存在抗生素耐药性以及不良副作用，治疗这些感染十分棘手。SAM依赖性甲基转移酶是一种关键酶，它不仅能够改变脂质和代谢物，还能调控细胞壁的通透性及病原体的毒力。尤其是，该酶具有修饰分枝菌酸的能力，因此成为针对持续性感染的潜在药物靶点。为防止MAC感染日益增多，有必要针对其致病基因并开发新型药物。此外，鉴于现有疗法的局限性，还需探索其他替代策略。这项计算机模拟分析着重于筛选天然产物，评估其药代动力学和毒性特性，进而与MAC的SAM依赖性甲基转移酶进行分子对接，最后通过分子模拟进行研究，目的是找到能够抑制该酶的先导化合物。最终筛选出了8种具有合适ADMET特性的天然产物。借助人工智能技术对SAM依赖性甲基转移酶进行建模，得到了高质量的三维结构。将这些结构与8种天然产物进行分子对接后，发现形成的结合复合物的结合能介于-4.7至-10.3千卡/摩尔之间。通过iMODS进行的分子模拟进一步证实了这些结合复合物的稳定性和可靠性。值得注意的是，脱甲氧基姜黄素（-10.3千卡/摩尔）和双脱甲氧基姜黄素（-10.2千卡/摩尔）与M. avium 104株的SAM依赖性甲基转移酶的结合亲和力尤为强，它们是针对该酶的最优化合物。这项研究为药物靶点的确定提供了依据，不过仍需进一步的实验验证，才能将这一计算机模拟结果转化为实际应用。