关于配体结合动力学非线性模型的结构可辨识性

《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》：On the structural identifiability of nonlinear models of ligand binding dynamics

　　

通过实验数据与假设的结合和信号传导图式的数学模型来量化药物-细胞相互作用及随后的细胞反应，对许多研究项目至关重要；数据拟合提供了重要药理学参数的估计，包括控制药物亲和力和效力的动力学参数。常微分方程(ODE)模型是许多用于此目的的受体理论研究的核心组成部分。在使用ODE模拟拟合实验数据并估计这些参数时，系统可辨识性属性的理论常被忽视。事实上，结构可辨识性分析(SIA)在生物建模的许多领域常被忽视。基于最近对受体理论中线性配体结合模型的结构可辨识性分析，研究人员提出了对非线性受体理论模型可辨识性属性的新分析。研究人员包括了结合测定中的配体消耗模型和配体诱导二聚化(LID)模型。应用了泰勒级数和相似变换的经典SIA方法，通过详细的逐步计算来说明实施的复杂性。获得了新结果，表明不可辨识的线性配体过量模型的非线性配体消耗对应模型从单一时间进程中具有全局可辨识性。此外，如果获得了一个依赖于实验装置的参数，LID模型被证明具有全局可辨识性。该分析突出了这些方法在受体理论中类似和更高维非线性模型上的可处理性问题。

结构可辨识性分析（SIA）在受体理论中的缺失是当前研究的核心问题。线性配体结合模型（如配体过量假设下的单体型受体模型）已知从单一时间进程不可辨识，而实际实验中常考虑配体消耗效应，这引入非线性特性。此外，配体诱导二聚化（LID）模型在血管内皮生长因子受体（VEGFR）研究中具有重要性，但其可辨识性尚未明确。研究人员针对这些缺口，在《Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics》上发表了论文，对非线性受体理论模型进行SIA。研究结果表明，配体消耗非线性模型（包括单体型和预二聚化受体）能从单一时间进程实现全局可辨识，而LID模型在已知实验缩放因子后也可全局可辨识，这为药理学参数估计提供了理论依据，并强调了SIA在受体理论中的必要性。

研究人员主要采用了两种经典的结构可辨识性分析方法：泰勒级数法和相似变换法。对于非线性系统，泰勒级数法通过计算输出函数在初始时刻的泰勒系数来建立参数方程组，但高维模型中符号计算复杂。相似变换法则基于系统可控性和可观性秩检验，通过寻找映射关系建立参数等价条件，适用于低维非线性模型。研究中未涉及特定样本队列，所有分析基于理论推导和符号计算。

**配体消耗下单体型受体的配体结合模型**
通过泰勒级数法计算输出函数的前三阶导数，得到可辨识参数组合c₁、c₂、c₃，进而推导出k₊、k_-、R_tot均全局可辨识。相似变换法通过假设恒等映射λ(x)=x，验证了条件式（2.16）并得出相同结论。该结果与线性配体过量模型的不可辨识性形成鲜明对比，表明配体消耗效应增强了可辨识性。

**配体消耗下预二聚化受体的配体结合模型**
泰勒级数法因系数表达式过于复杂而无法系统提取可辨识组合，显示出不可行性。相似变换法通过构建可观测性和可控性矩阵，利用映射λ(x)=x及代数等价条件，推导出所有五个参数（k₊、k_-、α₊、α_-、R_tot）均全局可辨识。这表明线性预二聚化模型的不可辨识性在配体消耗条件下被克服。

**配体诱导二聚化（LID）模型**
泰勒级数法同样因符号计算繁琐而不可行。相似变换法通过分析映射λ(x)=?a/a * x，得到可辨识参数组合：k₊、k_-、ψ_-可唯一辨识；aR_tot和ψ₊/a为可辨识组合。数值结果展示不同参数集产生相同观测信号，证实非可辨识性。若实验缩放因子a已知，则模型从单一时间进程全局可辨识。

讨论部分指出，部分观测的ODE系统在生物建模中常见，SIA常被忽视，而本研究填补了非线性受体理论模型的空白。泰勒级数法在低维系统可行但高维复杂，相似变换法虽有效但计算繁琐。未来工作将转向计算包方法（如Strike-GOLDD和StrucID）以处理高维模型。研究结论翻译如下：研究人员证明了配体消耗非线性模型（单体型和预二聚化）从单一时间进程全局可辨识，LID模型中三个关键动力学参数（k₊、k_-、ψ_-）可辨识，且若实验缩放因子已知则模型全局可辨识。这些结果强调了SIA在受体理论中的重要性，并为参数估计和实验设计提供了理论支持。