双阴性视神经脊髓炎谱系疾病：系统综述与荟萃分析

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Double-Negative Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

**摘要**
**背景与目的**：视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重疾病，通常与水通道蛋白-4（AQP4）抗体相关。提示NMOSD的临床表现也可能与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体相关（MOGAD）。NMOSD可在无自身抗体的情况下诊断（双阴性NMOSD [DN-NMOSD]），但该亚组此前研究不足。研究人员开展了一项系统综述与荟萃分析，以明确DN-NMOSD相较于AQP4-NMOSD/MOGAD的临床谱、预后及治疗反应。
**方法**：研究人员在PubMed、Scopus、Embase、Google Scholar、Cochrane Library及ClinicalTrials.gov数据库中检索了符合纳入标准患者的研究。提取了患者特征、结局指标及治疗方案。
**结果**：研究人员从1027篇筛选文章中纳入41篇，分析了671例DN-NMOSD患者（中位年龄38.6岁 [范围IQR: 32.5–42.85]；女性与男性比例1.5:1；中位随访44.4个月 [范围1–600]），其中73.6%复发。在荟萃分析中，DN-NMOSD的年均复发率（ARR）均值（1.08；95% CI 0.73–1.43）高于AQP4-NMOSD（0.84；95% CI 0.45–1.23）和MOGAD（0.61；95% CI 0.39–0.83, p = 0.08），但未达统计学显著性。DN-NMOSD中维持免疫抑制治疗导致ARR显著降低（合并率比0.19, 95% CI 0.07–0.49; p = 0.001），但存在高度异质性（I² = 90%, p < 0.0001）。在元回归中，无协变量与ARR降低相关，包括特定药物使用（利妥昔单抗，p = 0.288；硫唑嘌呤，p = 0.291；霉酚酸酯，p = 0.918）。维持治疗前后扩展残疾状态量表（EDSS）值的合并均值差显示，MOGAD中残疾显著变化（?0.93, 95% CI ?1.67至?0.19, p = 0.02），但AQP4-NMOSD（?0.62, 95% CI ?1.85至0.61, p = 0.27）或DN-NMOSD（?0.52, 95% CI ?1.30至0.25, p = 0.16）中未观察到。
**讨论**：DN-NMOSD是一种异质性、严重且高度复发的疾病，发作导致不可逆功能障碍。维持免疫治疗可降低复发风险，应尽早考虑以防止进一步残疾。

**论文解读：双阴性视神经脊髓炎谱系疾病（DN-NMOSD）的系统综述与荟萃分析**

**研究背景与问题**
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种严重的中枢神经系统炎性自身免疫性疾病，主要累及视神经和脊髓，少数累及脑干、间脑和大脑。大多数患者携带水通道蛋白-4（AQP4）抗体，部分表现类似NMOSD的表型与髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（MOG-IgG）相关（MOGAD）。2015年Wingerchuk诊断标准允许在临床高度提示且AQP4-IgG阴性、排除其他诊断的情况下诊断NMOSD，并进一步将MOG-IgG阳性患者视为独立疾病（MOGAD）。然而，在血清和脑脊液中均无AQP4和MOG抗体的患者（即双阴性NMOSD，DN-NMOSD）亚组此前研究甚少。现有描述性综述提示DN-NMOSD可呈单相或复发性病程，严重程度与AQP4-NMOSD相当，但维持免疫抑制治疗的使用多基于非系统性数据，最佳管理策略尚不明确。因此，本研究旨在通过系统综述与荟萃分析，明确DN-NMOSD的临床、副临床及预后特征，并与AQP4-NMOSD和MOGAD进行比较，同时评估维持免疫治疗对复发率和残疾的影响。该论文发表于《Neurology Neuroimmunology》。

**主要关键技术方法**
研究人员按照PRISMA 2020指南进行系统综述与荟萃分析。检索数据库包括PubMed、Scopus、Embase、Google Scholar、Cochrane Library及ClinicalTrials.gov，截止2025年3月15日。纳入标准：符合2006或2015年NMOSD诊断标准、血清和/或脑脊液AQP4与MOG抗体均为阴性（采用细胞底物检测[CBA]，包括固定CBA或活细胞CBA），并具备足够临床或影像学信息。提取了患者特征、预后指标（年均复发率[ARR]和扩展残疾状态量表[EDSS]）及治疗方案。采用随机效应模型计算合并效应量，并进行元回归分析探索异质性来源。研究方案在PROSPERO注册（CRD42024614404）。样本队列来源于全球23个国家。

**研究结果**
1. **系统综述结果：文章筛选与患者特征**
从1027篇文章中筛选出41篇，共纳入671例DN-NMOSD患者。中位发病年龄38.6岁，女性与男性比例1.5:1，中位随访44.4个月。73.6%患者呈复发-缓解病程。

2. **DN-NMOSD临床表型与病程**
首发事件中，67.6%仅累及一个神经区域（视神经炎36.4%，横贯性脊髓炎31.2%），31.8%同时累及视神经和脊髓。整个病程中，脊髓（69.2%）和视神经（68.6%）最常受累，脑干（10%）和脑实质（3.3%）少见。复发患者中位复发间隔15.6个月，中位复发次数2.46次。

3. **DN-NMOSD神经影像学特征**
脊髓MRI异常占67.5%，其中48%为纵向广泛性横贯性脊髓炎（LETM）。脑MRI异常占54%，以非特异性白质病变为主（88%），少数为肿瘤样病变（11.6%）。视神经MRI显示单侧受累（21.2%）和眶内段受累（13.6%）较常见。

4. **DN-NMOSD实验室特征**
93%患者采用活细胞CBA检测AQP4和MOG抗体。脑脊液分析中，43%有细胞增多（>5个细胞/mm3），18.7%蛋白升高，16%出现寡克隆带。MOG抗体在脑脊液中均阴性。

5. **DN-NMOSD免疫治疗**
90%患者接受了急性期免疫治疗（口服/静脉类固醇），14%额外接受血浆置换和/或静脉免疫球蛋白。维持治疗常用硫唑嘌呤（36%）、利妥昔单抗（26.3%）、霉酚酸酯（14%）等。从首次复发到开始维持治疗的中位时间为63.2个月。

6. **荟萃分析结果：治疗前ARR与EDSS组间比较**
治疗前DN-NMOSD的合并ARR均值（1.08）高于AQP4-NMOSD（0.84）和MOGAD（0.61），但差异无统计学意义（p=0.08）。治疗前EDSS均值分别为4.56（DN-NMOSD）、4.00（AQP4-NMOSD）和3.43（MOGAD），组间差异不显著（p=0.43）。

7. **维持免疫治疗对ARR的影响**
在DN-NMOSD中，维持治疗后ARR显著降低（合并率比0.19, 95% CI 0.07–0.49, p=0.001），但异质性高（I2=90%）。元回归未发现任何协变量（年龄、性别、表型、特定药物）与ARR降低显著相关。AQP4-NMOSD也显示显著降低（率比0.33, p=0.04），而MOGAD仅有一项研究。三组间差异无统计学意义（p=0.72）。

8. **维持免疫治疗对EDSS的影响**
在DN-NMOSD中，维持治疗前后EDSS均值差为-0.52（95% CI -1.30至0.25, p=0.16），无显著改善。AQP4-NMOSD同样无显著变化（-0.62, p=0.27）。MOGAD则显示显著改善（-0.93, p=0.02）。年化EDSS变化分析结果类似，三组合并后显示微小但显著的改善（-0.32, p<0.01）。

**总结与讨论**
本研究系统描述了DN-NMOSD的临床、影像学及实验室特征，证实其是一种异质性、严重且高度复发的疾病。维持免疫治疗可显著降低复发风险，但并未改善EDSS评估的残疾，提示DN-NMOSD与AQP4-NMOSD类似，发作导致不可逆功能损伤。DN-NMOSD患者从首次复发到开始维持治疗的平均延迟超过5年，可能加剧残疾累积。目前尚无特定药物优选，但基于现有数据，应尽早考虑维持免疫治疗。DN-NMOSD是独立疾病还是综合征仍存争议，研究中的高异质性支持“综合征”假说，未来需进一步生物标志物研究。

**研究结论翻译**：DN-NMOSD是一种异质性疾病，具有高复发风险。发作主要导致不可逆残疾的累积。维持免疫抑制治疗可有效降低复发风险，应尽早考虑。未来研究应探讨并比较各免疫抑制药物的疗效，以确定最佳治疗策略。识别DN-NMOSD内疾病亚组的生物标志物和/或新自身抗体反应性，也将有助于开发针对特定致病机制的治疗策略。