抗IgLON5疾病中肌肉再生失败可能导致肌病的临床特征

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Muscle Regeneration Failure May Lead to Clinical Features of Myopathy in Anti-IgLON5 Disease

　　

背景与目的：抗免疫球蛋白样细胞粘附分子5（IgLON5）疾病是一种新型且可能可治疗的实体。因此，识别所有临床症状和诊断线索至关重要。研究人员专门研究了神经肌肉体征和症状及肌肉活检病理学，提供了IgLON5与肌病临床特征之间的关联。方法：纳入2016年至2023年间荷兰诊断为抗IgLON5疾病的所有患者。血清和脑脊液（CSF）样本通过大鼠脑免疫组织化学（IHC）和内部活细胞基于细胞的检测（CBA）进行检测。对出现神经肌肉体征和症状的患者进行股外侧肌活检，并与送往维也纳进行二次意见的3份非荷兰患者活检一起在维也纳进行分析。结果：纳入20例抗IgLON5疾病患者（10例男性，50%）。发病中位年龄为61.5岁（范围45–85），从发病到诊断的中位时间为30个月（范围3–280）。超过半数患者（11/20）出现神经肌肉症状，包括近端肢体无力（n=11）、轴性无力（n=1）、肌肉萎缩（n=6）和肌束颤动（n=5）。所有12份肌肉活检（9份来自荷兰队列，3份来自外部）均显示轻度肌病改变，其中2份还呈现靶纤维和纤维类型分组（符合神经源性肌病），3例患者显示免疫细胞浸润。研究人员发现所有患者以及不同肌肉疾病对照中肌肉纤维的IgLON5表达强烈上调，而健康对照肌肉中的免疫反应性微弱/缺失。讨论：研究人员的数据支持IgLON5可能在肌肉再生中发挥作用，这可能导致近端肌病成为抗IgLON5疾病的一个突出临床特征。这一发现拓宽了抗IgLON5疾病的临床表型，并可能成为早期诊断和启动免疫治疗的重要线索。

**论文解读：抗IgLON5疾病中肌肉再生失败与肌病临床特征的关系**

**研究背景与问题**

抗免疫球蛋白样细胞粘附分子5（IgLON5）疾病是一种2014年首次报道的进行性神经疾病，兼具自身免疫和神经退行性特征。尽管该病可能可治疗，但临床医生对其多样症状和缓慢病程的认识不足，导致诊断显著延迟，中位诊断时间长达30个月。以往研究主要关注睡眠障碍、延髓症状、运动障碍和认知症状，而神经肌肉症状（如近端无力、萎缩、肌束颤动）虽被提及，但其是否与抗IgLON5疾病直接相关仍不明确，可能被误认为是药物副作用或合并症。因此，研究人员旨在系统评估抗IgLON5疾病患者的神经肌肉表现，并通过肌肉活检探讨IgLON5在肌肉病理中的作用，为早期诊断和免疫治疗提供线索。该研究发表于《Neurology Neuroimmunology》。

**研究方法**

本研究纳入荷兰2016年4月至2023年4月间确诊的20例抗IgLON5疾病患者（全国覆盖，Erasmus MC为神经炎症疾病学术中心及抗体诊断国家转诊中心）。主要关键技术方法包括：①抗体检测：通过大鼠脑免疫组织化学（IHC）和内部活细胞基于细胞的检测（CBA）检测血清及脑脊液（CSF）中的抗IgLON5抗体，并确定IgG亚类；②肌肉活检分析：对9例有神经肌肉症状的荷兰患者（队列A）进行股外侧肌活检，同时分析3例非荷兰患者（队列B，包括1例尸检标本）的肌肉活检及1例腓肠神经样本，由维也纳医科大学进行组织学、免疫组化（IHC）、电镜（EM）和Western blot分析；③辅助检查：评估肌电图（EMG）、实验室指标（肌酸激酶CK、心肌酶谱）、肌炎抗体谱、HLA基因分型等。样本队列来源为荷兰全国队列及维也纳转诊队列。

**研究结果**

1. **神经肌肉症状：近端无力**
通过临床评估发现，20例患者中11例（55%）出现神经肌肉症状，其中近端肌无力是核心表现（11/11），对称性累及四肢（9/11），伴肌肉萎缩（6/11）和肌束颤动（5/11）。男性患者更易出现肌病（8/10 vs 3/10，p=0.07）。3例患者以近端无力为首发症状，提示神经肌肉表现可早于其他系统症状。值得注意的是，部分患者自述物理治疗加重肌疲劳和肌束颤动，提示运动可能加剧损伤。

2. **肌肉活检：肌病改变与IgLON5表达**
所有12份肌肉活检均显示轻度肌病改变（如II型纤维萎缩、I型纤维优势、核团块、内移核、镶边空泡、破碎红纤维及COX阴性纤维），其中2份出现靶纤维和纤维类型分组（符合神经源性肌病），3份可见轻度免疫细胞浸润（CD4⁺/CD8⁺ T细胞），但无B细胞或补体沉积。免疫组化（IHC）和Western blot显示，所有患者及不同肌肉疾病对照（神经源性、代谢性/线粒体性、炎症性肌病）中IgLON5蛋白在肌纤维膜和胞浆中强烈表达，而健康对照肌肉中微弱或缺如，表明IgLON5上调是肌肉损伤和再生的普遍反应。电镜（EM）发现5例患者肌纤维膜显著折叠（crenelation），被基膜覆盖，部分含有内吞囊泡，提示膜稳定性异常。

3. **IgLON5表达与肌肉再生的关联**
通过Western blot检测，抗IgLON5患者肌肉中IgLON5蛋白水平升高，与肌萎缩侧索硬化（ALS）、线粒体肌病、包涵体肌炎等疾病对照相似，进一步支持IgLON5参与肌肉再生过程。但未发现IgG或IgG4沉积于肌膜，补体C5b-9阴性，且无Tau或TDP43蛋白沉积，提示抗体可能通过功能阻断而非直接细胞毒性发挥作用。

**讨论与结论**

本研究证实近端肌病是抗IgLON5疾病的突出临床特征，近半数患者表现为肌无力、萎缩和肌束颤动，且物理治疗可能加重症状。肌肉活检显示轻度肌病改变伴IgLON5表达上调，而IgLON5在健康肌肉中低表达，表明其可能是肌肉损伤后的再生标志物。结合既往研究，IgLON5作为细胞粘附分子，在肌细胞发生和再生中调控粘附与分化，其功能障碍（如抗体阻断相互作用）可能损害肌纤维再生，导致肌病。尽管未发现抗体直接沉积，但肌膜折叠和轻度免疫浸润提示免疫介导的膜稳定性改变。研究结论：研究人员发现近端肌病是抗IgLON5疾病的一个突出临床特征，可能源于IgLON5在肌肉再生中的功能受损。这些发现拓宽了抗IgLON5疾病的临床表型，并可作为早期诊断和启动免疫治疗的重要线索。对于出现近端无力、萎缩或肌束颤动等神经肌肉症状或不典型ALS样表现的患者，应考虑抗IgLON5疾病的可能性。