《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：The Art of Sequencing Disease-Modifying Therapies in Multiple Sclerosis
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过去十年间，多发性硬化的治疗范式已转向“早期强效打击（hit-hard-and-early）”策略，以抑制炎症活动并延缓进展。然而，不良事件、安全性顾虑、衰老、合并症及生活境况常导致患者在病程中需进行转换治疗。序贯决策通常源于三种情形：疗效不足、耐受性或安全问
过去十年间，多发性硬化的治疗范式已转向“早期强效打击（hit-hard-and-early）”策略，以抑制炎症活动并延缓进展。然而，不良事件、安全性顾虑、衰老、合并症及生活境况常导致患者在病程中需进行转换治疗。序贯决策通常源于三种情形：疗效不足、耐受性或安全问题，以及概念性考量如计划生育或停药退出策略。终止或降阶梯治疗与显著的疾病再激活（disease reactivation）风险相关，尤其在淋巴细胞迁移抑制剂（lymphocyte-trafficking inhibitors）使用后，这凸显了主动规划转换以维持疾病控制的重要性。证据表明，治疗特异性的免疫学效应强烈影响最优序贯方案。本叙述性综述综合机制见解与现实世界临床证据，以指导多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）中疾病修饰疗法（Disease-Modifying Therapies, DMTs）的序贯策略，这在早期高疗效治疗时代是日益相关的挑战。在那他珠单抗（natalizumab, NAT）之后，抗CD20单克隆抗体（anti-CD20 monoclonal antibodies）相比鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂（sphingosine-1-phosphate receptor modulators, S1PRMs）显示出更优的复发控制和MRI活动抑制。短转换间隔（<30天）可最小化反弹活动风险。在S1PRMs之后，快速启动抗CD20疗法或克拉屈滨（cladribine）似乎有效，而延长的洗脱期会增加复发风险。抗CD20疗法提供持续的炎症活动抑制但与长期风险相关，包括低丙种球蛋白血症（hypogammaglobulinemia）和感染；克拉屈滨可能通过实现持久的免疫重建（immune reconstitution）代表一种可行的退出策略。平台疗法（Platform therapies）允许直接的升阶梯治疗而无主要反弹顾虑，尽管从富马酸二甲酯（dimethyl fumarate）转换时需考虑淋巴细胞减少症。新兴的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（Bruton tyrosine kinase inhibitors, BTKi）可能进一步重塑序贯范式，可能在初始免疫耗竭治疗后作为靶向区室化炎症（compartmentalized inflammation）的维持疗法。未来策略可能依赖密切的临床和基于生物标志物的监测以实现个体化转换并识别治疗窗口。总体而言，预期未来转换并平衡反弹风险与累积免疫抑制的务实序贯对于优化MS长期预后至关重要。
研究背景方面，目前多发性硬化治疗虽已广泛采用早期强效打击策略以抑制急性炎症并减缓进展，但在患者长期病程中，因抗JC病毒（John-Cunningham virus, JCV）血清转换、安全性顾虑、衰老、合并症、计划生育等生活事件，常需调整治疗。不同疾病修饰疗法因作用机制差异，在停药或转换时面临显著的疾病反弹（rebound）或再激活风险，尤其是淋巴细胞迁移抑制剂如那他珠单抗和S1PRMs，且缺乏充分的循证指导，这构成了“多发性硬化治疗序贯的艺术”。为解决这一临床困境，研究人员开展了一项叙述性综述研究，综合机制学见解与真实世界临床证据，旨在梳理不同DMTs转换的场景与策略。研究得出各类药物序贯的最优路径及转换间隔的核心结论，强调了短间隔转换及免疫重建疗法作为退出策略的重要性，对优化长期疾病管理具有重要意义。该论文发表于《Neurology Neuroimmunology》。
作者为开展研究用到的主要关键技术方法包括叙事性文献综述法，系统整合既往发表的免疫学机制研究、随机对照试验及大型观察性队列研究数据。样本队列来源涉及多项国际真实世界研究及注册研究，如瑞典队列、德国前瞻性队列、法国FTY队列、MS-BASE注册库、SWEDISH及荷兰队列等，涵盖从那他珠单抗、S1PRMs、抗CD20单克隆抗体、克拉屈滨到新兴BTKi等多种DMTs转换场景的临床与MRI随访数据，并依据疗效、安全性及特定概念性需求进行分类分析。
研究结果部分保留原文小标题并说明结论如下。
Introduction
研究人员指出，虽然高疗效DMTs能大幅抑制复发与MRI活动，摒弃了传统的基于疗效出现的升阶梯序列，但患者旅程中的风险增加与生活事件迫使治疗改变。序贯决策源于疗效不足、耐受性安全问题及概念性切换（如桥接、生育、退出、合并症）。由于缺乏证据，需基于机制与真实世界数据指导从那他珠单抗等因JCV风险转出同时防复发的复杂决策。
Doctor, How Long Do I Need to Take the Meds?—Cessation of Treatment, De-Escalation, or Exit
研究人员总结，除克拉屈滨或阿仑单抗（alemtuzumab, ATZ）等免疫重建疗法外，多数DMTs需长期治疗。年龄增长伴随疾病活动下降及免疫疗效受限，引发停药时机探讨。观察性与随机试验（DISCOMS, DOT-MS, OFSEP, AMSD）显示，淋巴细胞迁移抑制剂停用后疾病再激活风险显著，机制涉及S1PRMs可逆作用及TH17细胞富集；抗CD20停药风险相对较低但仍存延迟活动。老年稳定患者个体风险仍不可测，降阶梯不被普遍推荐，应以序贯高阶药物维持控制。
Sequencing After Natalizumab
那他珠单抗阻断白细胞黏附致外周CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、CD19+ B细胞、NK细胞升高及TH17富集，停药后CNS迁移恢复致反弹。转为S1PRMs（如芬戈莫德fingolimod, FTY）复发率达12%–16%（8/16周洗脱）。回顾性研究显示阿仑单抗优于S1PRMs；队列研究示转为抗CD20（利妥昔单抗rituximab, RTX；奥克雷珠单抗ocrelizumab, OCR；奥法妥木单抗ofatumumab, OFM）疾病控制更佳，OCR因外周血更深 depletion 优于OFM。系统评价示转抗CD20后6个月内带药进展性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）率仅0.6%。转换间隔<30天无复发，长间隔达11%–16%。克拉屈滨数据有限且长洗脱（中位66天）伴高复发，CLADRINA试验待研。结论为那他珠单抗后首选抗CD20且间隔<30天平衡防反弹与排PML。
Sequencing After S1P-Receptor Modulators
S1PRMs（FTY, 西尼莫德siponimod SIP, 奥扎尼莫德ozanimod OZM, 泊尼莫德ponesimod PON）致淋巴结伪淋巴细胞减少症（pseudolymphopenia）。转换场景含生育禁忌、心血管/肿瘤风险、疗效突破。FTY反弹风险高于SIP/OZM/PON。转为阿仑单抗有复发与继发自身免疫病风险；转为那他珠单抗在法国队列（80.1% <3月间隔）复发率5%降至6个月1%，与抗CD20相当，且可用于生育桥接。Meta分析与真实世界支持转抗CD20（OCR/RTX）约90%无复发、76%无新MRI活动；但FTY洗脱期复发风险高（1月35%），OFM因高频给药与淋巴结深层depletion似更低活动。间隔<1月无复发，>1月达11%，伪淋巴减少程度无关。转克拉屈滨在270人前瞻队列控制良好，但需淋巴计数恢复或致延误；<4–6周短间隔佳。生育规划中克拉屈滨完结19月后妊娠具优势。结论为S1PRMs后宜短间隔转抗CD20（尤OFM）或克拉屈滨，那他珠单抗用于特定桥接。
Sequencing After AntiCD20
抗CD20（RTX, OCR, OFM, ublituximab）耗竭B细胞，长期致低丙种球蛋白血症与感染（加拿大队列32.8%风险）。因安全或生育停用时，先前B细胞耗竭致JCV抗体监测不可靠（假阴性）而不荐转那他珠单抗。稳定者常停药或延间隔（RIDOSE-MS, BLOOMS示延间隔稳定但感染率不变）。转克拉屈滨可增稳定性、助IgG与淋巴计数恢复正常，或成退出策略替代延间隔，但缺直接比对。
Sequencing After Cladribine
克拉屈滨为免疫耗竭与重建疗法（Immune Depletion and Reconstitution Treatment, IDRT），选择性凋亡B/T细胞。若4年后活动复发可重复疗程；4年内失败则转抗CD20或那他珠单抗（JCV阳性优选抗CD20）。研究显示抗CD20转克拉屈滨与反向转均降复发/MRI活动，示IDRP与B细胞耗竭协同重置免疫。
Potential Future Role of BTKi in Sequencing
BTKi（tolebrutinib, fenebrutinib, remibrutinib）靶向B细胞与小胶质细胞。HERCULES示tolebrutinib缓SPMS进展但PERSEUS未达PPMS终点；FENopta/FENhance/FENtrepid示fenebrutinib限RMS病灶优于安慰剂及非劣于OCR。当前支持作初始高疗效疗法（High-Efficacy Therapies, HETs）后维持疗法治区室化炎症。概念为抗CD20等IDRT初控“炎症负荷”，2年后转BTKi维持并减累积抑制。BRaKe MS示转tolebrutinib改CSF蛋白质组与细胞因子。直接由那他珠单抗/S1PRMs转BTKi恐缺耗竭力不足以抗反弹，宜先转抗CD20再二步转BTKi。
What Could Further Guide Sequencing Choices?
序贯基础为定期临床（复发、EDSS、认知）与影像生化（MRI、OCT、神经丝轻链Neurofilament Light Chain, NfL、胶质纤维酸性蛋白Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP、可溶性TSPO-PET）监测。稳定NfL或为抗CD20转克拉屈滨窗口；星形胶质性/小胶质活化标志物助降级决策。内表型差异或影响序贯反应，需结合生物标志物抓治疗窗口。重叠或联合序贯因安全需前瞻研究，真实世界注册库与内表型深析助解PIRA（进展独立复发活动）未满足需。
Conclusion
患者需长期治疗，起始即应预期序贯（生育、退出）。那他珠单抗与S1PRMs反弹风险高难选后续，克拉屈滨可为抗CD20后退出。 sequestrration agents后短间隔（<30天）防反弹并排PML（MRI/CSF）。未来BTKi或作IDRP后治smoldering炎症。务实序贯平衡风险与抑制为优化预后关键。
讨论总结翻译结论部分：患者需长期治疗，在其个体旅程中，生活事件或合并症可能出现，可能影响并挑战既有的治疗选择。启动免疫治疗时，应从一开始就预期可能的序贯问题，特别是关于计划生育和退出策略。不同疗法对序贯治疗的适用性不同，这对那他珠单抗和S1PRMs治疗尤其相关，它们固有反弹风险并在确定适当序贯疗法上存在挑战。克拉屈滨可能是CD20治疗后的一种退出策略。作为临床实践指导，考虑现有证据的务实序贯方法总结于表2。对于隔离剂（sequestration agents）后的治疗序贯，短转换间隔（<30天）似乎合理以最小化反弹活动风险。在此期间，建议通过MRI排除PML，临床可疑时辅以CSF分析。未来序贯策略可能引入BTKi作为初始IDRP治疗后应对阴燃性（smouldering）炎症的手段。
