拉维珠单抗在AQP4抗体阳性视神经脊髓炎谱系疾病中的长期疗效和安全性：CHAMPION-NMOSD最终结果

《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Long-Term Ravulizumab Efficacy and Safety in AQP4 Antibody–Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder: Final CHAMPION-NMOSD Results

　　

背景与目的：拉维珠单抗（ravulizumab），一种补体组分5（C5）抑制剂，基于CHAMPION-NMOSD（一项3期、开放标签、外部安慰剂对照试验）的主要治疗期（PTP）结果，被批准用于治疗成人抗水通道蛋白-4抗体阳性（AQP4-Ab⁺）视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）。研究人员在此报告CHAMPION-NMOSD（PTP和长期扩展期[LTE]）的最终疗效和安全性结果。方法：成年AQP4-Ab⁺ NMOSD患者在第1天接受基于体重的静脉注射拉维珠单抗负荷剂量，第15天及之后每8周接受维持剂量。完成PTP（最长2.5年）后，患者可进入LTE。主要终点是首次判定试验内复发时间。由于CHAMPION-NMOSD启动时依库珠单抗（eculizumab）已可获取，无法使用同期安慰剂对照，因此采用依库珠单抗3期试验PREVENT的安慰剂组作为外部比较组。结果：58例入组患者中，56例进入LTE，55例完成LTE。总中位（范围）随访时间为170.3（11.0–243.0）周，LTE期间为100.8（53–137）周。在整个PTP（84.0患者-年）和LTE（105.7患者-年）期间，无拉维珠单抗治疗患者发生判定试验内复发；与安慰剂组（n=47）相比，复发风险相对降低98.9%（95% CI 91.8–100；p<0.0001）。在PTP和LTE期间，分别有94.8%和27.6%的患者报告了治疗期间出现的不良事件（TEAE）和严重TEAE。大多数TEAE为1级且与拉维珠单抗无关。1例患者因TEAE停用拉维珠单抗。PTP期间发生2例脑膜炎球菌感染；LTE期间无发生。LTE期间发生1例因高血压性心脏病（与拉维珠单抗无关）导致的死亡。讨论：长期拉维珠单抗治疗（中位随访>3年）继续显示对AQP4-Ab⁺ NMOSD患者显著的复发风险降低，且安全性特征与拉维珠单抗已知的安全性特征一致。试验注册信息：ClinicalTrials.gov，NCT04201262；EudraCT：2019-003352-37。2019年12月11日提交。首例患者入组：2019年12月13日。clinicaltrials.gov/study/NCT04201262。证据分类：本研究提供III级证据，表明与安慰剂相比，长期拉维珠单抗治疗可降低AQP4-Ab⁺ NMOSD患者临床复发的概率。

**研究背景与问题**
视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）是一种罕见、慢性的中枢神经系统（CNS）自身免疫性疾病，以横贯性脊髓炎和视神经炎为主要表现，多见于女性和非白人群体，发病通常在成年期。患者经历不可预测的复发，导致不可逆的神经功能障碍累积，因此预防复发对于减少残疾进展至关重要。抗水通道蛋白-4抗体阳性（AQP4-Ab⁺）NMOSD的特征是补体介导的星形胶质细胞损伤，进而引发轴突变性和神经细胞死亡，因此补体组分5（C5）抑制成为疾病管理的关键策略。依库珠单抗（eculizumab）是首个获批用于AQP4-Ab⁺ NMOSD的C5抑制剂，但需每2周给药。拉维珠单抗（ravulizumab）作为依库珠单抗的衍生药物，具有延长的半衰期，给药间隔可延长至8周，有望减轻患者治疗负担。CHAMPION-NMOSD试验的主要治疗期（PTP）结果显示，拉维珠单抗在84.0患者-年随访中未出现判定复发，复发风险较安慰剂降低98.6%。然而，NMOSD的慢性病程要求治疗需长期维持有效性和安全性，因此有必要评估拉维珠单抗的长期疗效和安全性。本研究报道CHAMPION-NMOSD试验最终结果（包括PTP和长期扩展期[LTE]），以明确拉维珠单抗在AQP4-Ab⁺ NMOSD患者中的长期获益。该论文发表在《Neurology Neuroimmunology》。

**关键技术与方法**
CHAMPION-NMOSD是一项全球性、开放标签、3期试验，纳入11个国家的58例成年AQP4-Ab⁺ NMOSD患者（诊断符合2015年国际共识标准，筛查前12个月内≥1次复发，扩展残疾状态量表[EDSS]评分≤7.0）。由于试验启动时依库珠单抗已获批，无法设置同期安慰剂对照，故采用PREVENT试验的安慰剂组（n=47）作为外部比较组。患者在第1天接受基于体重的静脉负荷剂量（2400–3000 mg）拉维珠单抗，第15天及之后每8周接受维持剂量（3000–3600 mg）。主要终点为首次判定试验内复发时间，由独立裁决委员会（3名成员）依据治疗医师的评估和客观神经检查证据进行回顾性判定。次要终点包括判定年化复发率（ARR）、Hauser行走指数（HAI）评分、EDSS评分、EuroQol 5维度（EQ-5D）指数和视觉模拟量表（VAS）评分的变化。统计方法采用Cox比例风险模型（因拉维珠单抗组无复发事件，使用Firth调整）估计风险比（HR）和风险降低，双侧检验显著性水平0.05。安全性评估记录治疗期间出现的不良事件（TEAE），使用MedDRA 27.1版编码。

**研究结果**
**患者入组和基线特征**：58例接受拉维珠单抗的患者中，56例完成PTP并进入LTE，55例完成LTE。总中位（范围）随访时间为170.3（11.0–243.0）周，LTE期间为100.8（53–137）周。基线时，拉维珠单抗组与PREVENT安慰剂组的人口学特征和临床特征总体相似：女性分别占89.7%和89.4%；平均诊断年龄分别为44.2岁和41.1岁；过去24个月的中位ARR分别为1.44和1.92；基线EDSS平均分分别为3.3和4.3；拉维珠单抗组46.6%的患者接受合并免疫抑制治疗（IST），安慰剂组为72.3%。

**疗效**：在整个试验期间（189.7患者-年），拉维珠单抗组无患者发生判定试验内复发，而PREVENT安慰剂组（52.4患者-年）有20例患者发生判定复发。拉维珠单抗 vs 安慰剂的HR为0.011（95% CI 0.000–0.082），复发风险降低98.9%（95% CI 91.8–100，log-rank p<0.0001）。3例患者发生医师识别但未获判定的复发（2例在PTP，1例在LTE），因缺乏客观证据支持。判定ARR为0（95%上限置信限0.019，p<0.0001）。在HAI评分方面，94.8%的患者（55/58）保持稳定或改善，5.2%（3/58）出现临床恶化；平均变化为?0.2（SD 0.74）。在EDSS评分方面，91.4%（53/58）无临床重要恶化，8.6%（5/58）出现恶化；事后分析显示，1例（1.7%）有确认的持续临床重要恶化（持续18.4个月），16例（27.6%）出现临床改善，37例（63.8%）保持稳定。EQ-5D指数和VAS评分未见显著变化。在IST使用方面，基线时使用IST的27例患者中，63%（17/27）在试验期间减少剂量或停用≥1种IST，无患者增加IST剂量或启用新IST用于预防复发。

**安全性**：共报告605例TEAE，发生在55/58例（94.8%）患者中，发生率318.8/100患者-年。其中60例（9.9%）被认为与治疗相关。大多数TEAE（69.9%）为1级，最常见的TEAE（≥15%患者）为COVID-19、头痛、尿路感染和上呼吸道感染。22例严重TEAE发生在16例患者（27.6%）中，其中4例（0.7%）被认为与治疗相关（蜂窝织炎、肺炎、脑膜炎球菌脑炎和脑膜炎球菌败血症）。PTP期间发生2例脑膜炎球菌感染（均已接种疫苗），经抗生素治疗和重症监护后恢复无后遗症，其中1例继续进入LTE；LTE期间无新增脑膜炎球菌感染。LTE期间发生1例死亡（高血压性心脏病，与拉维珠单抗无关）。PTP期间无死亡。

**总结讨论与结论**
讨论部分指出，CHAMPION-NMOSD的LTE结果扩展了PTP的发现，证实拉维珠单抗在AQP4-Ab⁺ NMOSD患者中具有长期疗效。中位随访3年（170.3周）内无判定复发，复发风险降低98.9%，这一效果优于其他获批治疗（如依库珠单抗、伊奈利珠单抗、萨特利珠单抗）的长期试验结果，但缺乏头对头比较。安全性方面，拉维珠单抗的总体安全性与已知特征一致，脑膜炎球菌感染风险可通过适当风险管理（如疫苗接种）控制。此外，63%的患者在试验期间能够减少或停用合并IST，提示拉维珠单抗可能降低IST相关不良事件风险。研究结论（翻译）：在这项关键3期CHAMPION-NMOSD试验的最终分析中，拉维珠单抗治疗显著降低了AQP4-Ab⁺ NMOSD患者与安慰剂相比的复发风险，在中位170.3周随访期间无判定试验内复发。LTE期间拉维珠单抗的安全性特征与PTP一致，未发现新的安全性问题。因此，CHAMPION-NMOSD LTE结果扩展了PTP的发现，证明了拉维珠单抗在AQP4-Ab⁺ NMOSD患者中的长期获益，包括显著的复发减少和作为C5抑制剂（给药间隔8周）的良好安全性特征。