引言
材料化学与生物医学工程的结合推动了多功能纳米平台的发展，这类平台可将药物输送、外部能量激活与生物靶向功能整合于同一结构中。在这些策略中，光热疗法因能在近红外照射下实现局部高温效应，从而在减少对周围健康组织损伤的同时增强肿瘤消融能力，已成为化疗的重要辅助手段[[1], [2], [3]]。当与可控药物释放相结合时，光热加热还能提高膜通透性，加速药物进入细胞，并产生协同细胞毒性，这使得化光热系统成为下一代癌症治疗的理想选择[[4], [5], [6]]。
目前所报道的大多数光热剂基于等离子体金属（如金、铜）、半导体纳米晶体、碳纳米材料或过渡金属硫化物[[7], [8], [9]]。尽管这些系统具有较高的光热转换效率，但往往存在在生理环境中易聚集、生物降解性有限、光化学稳定性差以及多功能整合困难等问题[10]。镧系元素材料因其独特的光学和磁学性质，在光热领域仍具有很大研究价值。其4f电子构型可产生特征吸收谱和顺磁性，为诊疗一体化应用提供了可能[[11], [12], [13]]。在纳米尺度上，含镝的纳米粒子已被证实具有可延伸至可见光-近红外区域的宽吸收带，可在临床常用的808纳米激光照射下实现光热转换[[14], [15], [16]]。同时，基于镝的纳米结构也被视为潜在的磁共振成像造影剂，尤其适用于高磁场条件下的T2加权成像[17]。
然而，要将含镝纳米粒子应用于生物医学领域，关键在于采用合适的表面功能化策略，以实现胶体稳定性、药物负载能力及生物靶向性。环糊精，尤其是β-环糊精及其聚合物衍生物，是最常用的药物包封超分子支架之一[[18], [19], [20]]。它们具有疏水的内部空腔和亲水的外部表面，可与多种小分子药物形成主客体复合物，从而提高水溶性，保护易分解的化合物，并实现药物持续释放[21]。当环糊精被整合到聚合物网络中时，还可为化学偶联和环境响应功能提供更多可能性，比如基于pH值的释放调控[[22], [23], [24]]。
透明质酸作为一种具有内在生物学意义的表面化学物质，可作为互补材料。作为天然糖胺聚糖和重要的细胞外基质成分，透明质酸具有生物相容性、可生物降解且不会引发免疫反应[25]。重要的是，透明质酸能与许多恶性肿瘤细胞表面过度表达的CD44受体强烈结合，包括乳腺癌、卵巢癌和结肠癌细胞[[26], [27], [28]]。因此，将透明质酸与纳米载体结合，可通过受体介导的内吞作用实现主动肿瘤靶向，进而提高药物在细胞内的摄取率及治疗选择性[[29], [30], [31]]。通过将β-环糊精与透明质酸结合为一种复合结构，可在统一的载体架构中同时实现药物的超分子包封与生物靶向功能。这类CD-HA杂化物此前已被用于对磁性和碳基纳米载体进行功能化处理，以用于光化疗，但其在镧系氧化物核心上的应用仍较为有限[32,33]。
在此背景下，表面覆有CD-HA复合结构的镝氧化物纳米粒子为多功能诊疗应用提供了一种极具吸引力的设计思路。镝氧化物核心可产生对近红外光响应的光热活性及潜在的磁学功能，而CD-HA外壳则可实现高效的药物包封、pH响应型释放以及受体介导的肿瘤靶向。这种架构与传统等离子体或碳基平台有所不同，它利用了镧系氧化物独特的电子结构，而非仅仅依赖自由载流子吸收或表面等离子体共振[13,15]。此外，镝氧化物的顺磁性还为多功能性增添了新的维度，这是大多数有机或贵金属光热剂所不具备的[17]。
在联合癌症治疗的背景下，这类平台的重要性更为凸显。5-氟尿嘧啶等化疗药物仍是实体瘤治疗的核心手段，但其临床应用受到药物在体内快速清除、治疗窗口狭窄以及剂量限制性毒性的制约[34]。将5-氟尿嘧啶封装在纳米载体中，可通过增强渗透和滞留效应增加其在肿瘤内的积累，减少对正常组织的损伤，并实现药物释放的精准控制[35,36]。当与光热激活结合时，局部高温效应可通过提高药物在细胞内的摄取率、加速药物释放以及促使癌细胞走向凋亡途径，进一步增强5-氟尿嘧啶的细胞毒性[37]。虽然已有几种纳米平台展现了这种化光热协同效应，但许多平台仍存在稳定性不足、靶向能力有限或在恶性细胞与正常细胞之间的选择性不够等问题[38]。
纳米治疗设计中另一个常被忽视的方面是抗菌功能。癌症患者由于接受化疗或放疗，往往免疫力下降，容易遭受机会性感染[39]。此外，肿瘤的手术切除以及医疗设备的植入也会带来感染风险，进而影响治疗效果[40]。各类纳米材料，尤其是金属基且具有光热活性的材料，可通过破坏细胞膜、引发氧化应激以及产生局部高温等多种机制，展现出广谱抗菌活性[[41], [42], [43], [44], [45]]。光热加热还可进一步提高抗生素的疗效，通过增加细胞膜通透性促进药物向细菌细胞内扩散[43,44]。因此，那些能够实现抗生素可控释放并与光热效应相结合的纳米载体，可为按需提供抗菌治疗的同时降低全身抗生素暴露量[45]。
从临床角度来看，将抗癌与抗菌功能整合到同一纳米平台上，有望解决实际治疗中的诸多问题。局部肿瘤消融与化疗同步进行时，若能同时实现针对特定部位的感染控制，可有效减少术后并发症，提升患者预后[46]。从材料科学的角度而言，要实现这种整合，就需要在核心光热性能、外壳介导的药物包封、生物靶向性以及整体生物相容性之间找到恰当平衡。覆有CD-HA复合结构的镝氧化物纳米载体恰好具备这些优势，它将镧系元素的光热特性与超分子药物包封及受体介导的靶向功能相结合[13,32]。
尽管具有上述优势，仍有若干科学问题尚未得到解答：能否制备出结晶度稳定、具有近红外吸收特性且胶体稳定性良好的Dy2O3纳米粒子，以适应生物医学应用？CD-HA外壳是否具备足够的负载能力，以及能否实现化疗药物和抗生素的持续、pH响应型释放？近红外光照在多大程度上能与药物释放协同作用，从而降低所需的治疗剂量？最为关键的是，这种联合作用对癌细胞与正常细胞的区分度如何？其在多种临床相关菌株上的抗菌增强效果又有多强？
本研究通过设计、合成并独立评估覆有CD-HA复合结构的Dy2O3纳米粒子，旨在解决上述问题，将其用于化光热癌症治疗以及光热增强的抗菌药物递送。通过将镝氧化物的光学和磁学特性与环糊精-透明质酸复合结构的药物包封及靶向功能相结合，本研究为未来多模式治疗应用提供了基于材料的创新解决方案。
Mano Magdalin Rubella Kennedy|Wang-Chi Vincent Yeh|Aleyamma Alexander|Varnitha Manikantan|Ujma Ashapak Tamboli|Sudhaker Raboni Grace|Israel V.M.V. Enoch|Mika Sillanp??
