《Advanced Science》：Multi-Omics Profiling of High-Grade Serous Ovarian Cancer Reveals an Inflammation-Related Lipid Metabolism Subtype Associated With Platinum Resistance
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卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。治疗高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer, HGSOC）的主要障碍是铂耐药。肿瘤代谢重编程与铂耐药之间的机制界面尚未明确。研究人员整合了97例原发性HGSOC肿瘤的蛋白质组学和代谢组
卵巢癌是最致命的妇科恶性肿瘤。治疗高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer, HGSOC）的主要障碍是铂耐药。肿瘤代谢重编程与铂耐药之间的机制界面尚未明确。研究人员整合了97例原发性HGSOC肿瘤的蛋白质组学和代谢组学分析以绘制分子图谱。无监督聚类识别出三种亚型。亚型3表现出更高的铂耐药率（64.5%），以及更差的总生存（p = 0.001）和无复发生存（p = 0.0001）。在分子水平上，亚型2和亚型3肿瘤均显示活化的脂质代谢表型。然而，亚型3肿瘤独特地表现出脂质代谢与生物能量学之间的潜在分化。花生四烯酸代谢通路上调（p = 2.0 × 10?6），关键酶环氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）过表达（p < 0.001）。亚型3肿瘤表现出炎症相关状态，伴有最高浸润量的M2样巨噬细胞（p = 0.007）。单细胞转录组学揭示铂耐药HGSOC的巨噬细胞中PTGS2（编码COX-2，p = 0.001）和CD163（p < 2.2 × 10?16）表达增加。多重免疫荧光证实铂耐药肿瘤中M2样巨噬细胞内COX-2+细胞比例更高（p = 0.010）。这些发现定义了一种以炎症相关脂质代谢为特征的高危HGSOC亚型。这提示靶向花生四烯酸代谢通路可作为克服铂耐药的一种途径。
该研究发表于《Advanced Science》。卵巢癌（ovarian cancer, OC）仍是致死率最高的妇科恶性肿瘤，其中高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer, HGSOC）约占70%，多数患者确诊时已为晚期。标准一线治疗为肿瘤细胞减灭术联合铂类辅助化疗，虽初期有效但超过70%的患者在三年内复发，累积暴露导致铂耐药，其五年总生存率仅为31%，铂耐药是改善预后的主要障碍。既往大规模分子图谱如癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）和临床蛋白质组肿瘤分析联盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC）虽推进了异质性认知，但基因组景观难以揭示治疗应激下蛋白质稳定性与代谢通量的实时功能动态，缺乏直接将蛋白质组学与代谢组学关联铂耐药的分型策略。代谢重编程是HGSOC逃逸化疗诱导死亡的关键机制，HGSOC具明显亲脂性，偏好转移至富脂网膜组织，肿瘤来源细胞外囊泡重塑基质脂肪细胞与巨噬细胞触发脂解与脂滴积聚，驱动肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）向免疫抑制性M2样表型转化并通过存活因子释放与胞外基质重塑介导耐药，但特定脂质代谢通路与肿瘤免疫微环境交互驱动铂耐药的机制尚未明确，需探究代谢重编程与免疫逃逸交汇的免疫代谢突触。为此研究人员应用整合蛋白质组-代谢组学方法分析97例原发性HGSOC肿瘤，旨在识别与铂耐药相关的代谢亚型，定义以花生四烯酸代谢深刻活化为特征的高危铂耐药分子亚型，阐明该脂质-炎症轴促进M2样巨噬细胞富集微环境的机制框架及潜在靶点。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：样本来源于中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准的97例HGSOC患者（93例纯HGSOC及4例混合成分，2010年4月至2019年5月收集）原发性肿瘤队列，依据铂类无治疗间期（platinum-free interval, PFI）划分铂敏感（PFI ≥ 6个月）与铂耐药（PFI < 6个月）；技术层面采用基于福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed and paraffin-embedded, FFPE）样本的Data Independent Acquisition（DIA）质谱蛋白质组学分析、基于超高效液相色谱-串联电喷雾电离质谱（ultra-high performance liquid chromatography-tandem electrospray ionization mass spectrometry, UHPLC-ESI-MS/MS）结合反相与亲水相互作用液相色谱的非靶向代谢组学分析、基于CancerSubtypes包iCluster算法整合蛋白质组与代谢组数据的分子亚型分类、基于Limma与Wilcoxon秩和检验的差异分析及基于京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）的基因集变异分析（gene set variation analysis, GSVA）通路富集、公开来源的10例HGSOC原发肿瘤单细胞转录组学数据分析（Seurat v4.4.0流程与Louvain算法注释）、基于BenchMark GX系统的免疫组织化学（immunohistochemical, IHC）染色验证及基于Cell DIVE的 multiplex immunofluorescence（mIF）空间表型分析、基于R与MedCalc的生存估计（Kaplan–Meier法与log-rank检验）与统计检验。
3 Results
3.1 Clinical Characteristics and Prognosis of HGSOC Patients
研究人员分析97例患者临床特征，铂耐药患者总生存（24.3个月 vs 89.9个月，p < 0.0001）与无复发生存（3.0个月 vs 16.5个月，p < 0.0001）显著差于铂敏感患者。
3.2 Proteomic and Metabolomic Profiling of HGSOC Patients
蛋白质组学鉴定8708种蛋白，质控后纳入7450种，单独主成分分析无法区分铂耐药与敏感；代谢组学检测10151个代谢特征，获得427种铂敏感性变量重要性投影（Variable Importance in Projection, VIP）> 1的代谢物，单独亦无法区分铂耐药与敏感，两者均需整合分析。
3.3 Proteo-Metabolomic Molecular Subtyping Predicts Platinum Resistance and Patient Survival
通过iCluster算法整合数据将患者分为三种亚型，分子亚型与铂耐药显著相关（p = 0.0007），亚型3（S3）铂耐药率64.5%显著高于亚型1（S1）25.0%与亚型2（S2）23.7%；生存分析显示S3总生存（p = 0.0010）与无复发生存（p = 0.0001）劣于S1与S2。
3.4 Subtype-Specific Metabolic Pathway Activation
基于KEGG表征代谢类别，S1脂质代谢（p = 1.6 × 10?5）与外源物质生物降解代谢（p = 6.1 × 10?5）最低；S2与S3均显示脂质代谢升高但功能利用分化，S2耦合高能代谢（p = 0.0087）提示脂肪酸氧化供能，S3显示脂质代谢与生物能量学潜在分化，能量代谢受抑而脂质活性高，核苷酸代谢最低（p = 0.0013），提示优先应激适应而非快速增殖。
3.5 Association Between Arachidonic Acid Pathway Activation and Patient Prognosis
S2与S3均激活花生四烯酸代谢（p = 2.0 × 10?6）、亚油酸代谢（p = 4.3 × 10?6）及不饱和脂肪酸生物合成（p = 0.0051），高花生四烯酸代谢与降低的总生存（p = 0.0001）及无复发生存（p = 0.0005）相关；蛋白质组学显示LTA4H（p = 0.0017）、LTC4S（p = 0.0032）、PLA2G4A（p = 0.02）在S2与S3显著上调；免疫组化显示S3的COX-2表达显著高于S1与S2（p < 0.001），VIM在S2下调经免疫组化验证，定义S3为独特COX-2高表达的花生四烯酸代谢亚型且预后差。
3.6 S3 Patients Exhibited an Inflammatory Phenotype With Elevated Macrophage Infiltration
基于蛋白质组免疫表征，S3呈更活跃炎症状态，S2炎症水平较低；S3巨噬细胞浸润（p = 0.007）与趋化因子受体（p = 0.012）表达最高，但人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）无显著升高（p = 0.18）且总体细胞毒活性未增强（p = 0.52），提示浸润以M2样为主；免疫组化证实S3肿瘤间质M2样巨噬细胞浸润升高显著。
3.7 Single-Cell Transcriptome Analysis Revealed Platinum-Resistant Patients had Higher Levels of PTGS2 and CD163 Expression in Macrophages
分析公共10例HGSOC单细胞数据（45144个细胞），铂耐药肿瘤巨噬细胞浸润更高；PTGS2（编码COX-2）主要在巨噬细胞表达，巨噬细胞分9簇，S100A8+、RPS10+、EGR1+巨噬细胞PTGS2更高；耐药组巨噬细胞PTGS2（p = 0.0013）与CD163（p < 2.2 × 10?16）表达更高，印证COX-2表达M2样巨噬细胞与铂耐药关联。
3.8 Elevated COX-2 is Associated With Platinum Resistance of OC
mIF染色显示COX-2在肿瘤细胞与M2样巨噬细胞均有表达；耐药组巨噬细胞内COX-2+比例（20.84% vs 4.25%，p = 0.003）与M2样巨噬细胞内比例（25.53% vs 3.77%，p = 0.010）显著高于敏感组，确立COX-2为铂耐药标志物，靶向COX-2/花生四烯酸轴或为S3患者策略。
讨论部分总结：研究人员通过蛋白质组与代谢组整合建立三种HGSOC亚型并揭示S3脂质主导、花生四烯酸代谢活化、COX-2过表达及M2样巨噬细胞浸润特征，表明花生四烯酸代谢与铂耐药间存在免疫代谢协调关系。既往基因组与转录组分型不一致且难反映实时功能，本研究功能分类弥补局限，FFPE与新鲜组织匹配设计保障整合可靠性。S3显示脂质高活性但能量受抑的代谢悖论，提示脂质底物转向非能信号介质。S1与S3虽均高VIM类似TCGA间质型，但S3具独特脂质炎症特征揭示异质性。花生四烯酸-COX-2-前列腺素轴关键，COX-2在肿瘤与CD163+ M2样巨噬细胞共表达，代谢物促M2极化与免疫抑制微环境致耐药，亦损害NK细胞功能扩展免疫失调。研究优势在于多组学整合与多技术验证及公共单细胞交叉确认，局限在于队列规模需外部验证、FFPE抗原丢失致mIF例数受限、COX-2阳性M2样巨噬细胞与微环境因果需机制阐明，未来需功能实验评估COX-2抑制逆转耐药及大样本验证代谢指纹分型指导个体化联合治疗。
结论部分翻译：总之，本研究利用整合蛋白质组与代谢组分析识别了OC的临床相关分子亚型。具体而言，研究人员定义了HGSOC中一种以预后差、脂质代谢主导表型及巨噬细胞浸润升高为特征的铂耐药分子亚型。研究发现花生四烯酸代谢通路活化与COX-2阳性M2样巨噬细胞浸润和铂耐药相关。该免疫代谢关系可能暗示一种潜在生物标志物知情的治疗策略，旨在克服铂耐药并改善铂耐药OC的结局。
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