《Journal of Pharmaceutical Analysis》：Serum MRGPRX2 identifies an IgE-independent subgroup of allergic rhinitis
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过敏性鼻炎（AR）是一种常见的鼻组织炎症性疾病，造成沉重的全球疾病负担。当前的诊断方法可检测过敏致敏，但缺乏区分亚群的能力，限制了治疗精准度。Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）的血清水平在过敏条件下升高，但尚未被验证为AR生物标志物。研究人员假设血
过敏性鼻炎（AR）是一种常见的鼻组织炎症性疾病，造成沉重的全球疾病负担。当前的诊断方法可检测过敏致敏，但缺乏区分亚群的能力，限制了治疗精准度。Mas相关G蛋白偶联受体X2（MRGPRX2）的血清水平在过敏条件下升高，但尚未被验证为AR生物标志物。研究人员假设血清MRGPRX2可作为新型诊断生物标志物，实现亚群驱动的AR管理。研究人员在入组时招募了213名季节性AR患者和113名匹配的健康对照，并使用酶联免疫吸附试验（ELISA）定量血清MRGPRX2水平。通过受试者工作特征（ROC）曲线评估诊断性能，并使用二元逻辑回归评估AR风险的比值比。AR病例的MRGPRX2水平更高（69.84 vs. 40.67 ng/mL，P<0.001）。虽然MRGPRX2的曲线下面积（AUC）（0.77）低于总IgE（0.85），但其仍是显著预测因子。在临界值39.11 ng/mL处，敏感性为85.45%。此外，与轻中度AR患者相比，重度AR患者的MRGPRX2水平显著更高（P<0.01）。血清MRGPRX2与总IgE水平之间的相关性较弱（r=0.264，P<0.001），揭示了一个以低血清总IgE但高MRGPRX2为特征的独特临床亚群（占队列的14.08%）。因此，血清MRGPRX2是一种有前景的AR诊断生物标志物，能够对患者进行分层，特别是识别出IgE-low/MRGPRX2-high亚群。这一假定亚群可能需要针对MRGPRX2介导通路的替代治疗方法。
论文解读：血清MRGPRX2作为过敏性鼻炎IgE非依赖性亚群的诊断生物标志物
**研究背景与问题**
过敏性鼻炎（allergic rhinitis, AR）是一种常见的慢性鼻黏膜炎症性疾病，全球患病率约10%至40%，近年呈上升趋势，给患者生活质量和医疗经济带来沉重负担。当前AR诊断主要依赖血清总免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）和特异性IgE检测，但约相当比例确诊AR患者呈现正常血清总IgE水平，且存在局部过敏性鼻炎（local AR, LAR）等非IgE介导的病理类型，揭示单纯以IgE为中心的诊断框架存在显著局限性。此外，AR的临床分类（如间歇性/持续性、轻度/中度/重度）未能反映疾病潜在机制异质性，亟需寻找新型生物标志物以实现亚群驱动精准管理。Mas相关G蛋白偶联受体X2（Mas-related G protein-coupled receptor X2, MRGPRX2）是肥大细胞（mast cell, MC）上非IgE依赖性激活受体，可被多种内源性（如P物质）和外源性配体激活，参与神经源性炎症和组胺非依赖性瘙痒，但血清MRGPRX2作为AR生物标志物的价值尚未被验证。因此，本研究旨在评估血清MRGPRX2对AR的诊断效能及其在亚群分层中的潜力。
**研究内容与结论**
研究人员采用单中心回顾性病例对照设计，从榆林医院（西安交通大学第一附属医院榆林医院）招募213例蒿属花粉诱导的季节性AR患者和113例年龄性别匹配的健康对照，通过酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）定量血清MRGPRX2、总IgE、白三烯C4（leukotriene C4, LTC4）和白三烯B4（leukotriene B4, LTB4）水平，使用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估诊断性能，并基于MRGPRX2和总IgE的临界值进行亚群分层。结果显示，AR患者血清MRGPRX2水平显著高于健康对照（69.84 vs. 40.67 ng/mL, P<0.001），其曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.77，低于总IgE（0.85），但敏感性达85.45%。血清MRGPRX2与疾病严重程度（视觉模拟评分法（visual analogue scale, VAS）≥8）显著相关。Spearman相关分析显示MRGPRX2与总IgE弱相关（r=0.264, P<0.001），据此将AR患者分为四个亚群，其中IgE-low/MRGPRX2-high亚群占14.08%，该亚群患者症状药物评分显著高于IgE-high/MRGPRX2-low亚群。体外实验证实，LAD2人肥大细胞系经P物质刺激后，MRGPRX2在0.5小时内迅速释放至上清，随后细胞内表达逐渐恢复。鼻黏膜组织免疫荧光染色证实MRGPRX2在肥大细胞上共定位。该研究发表于《Journal of Pharmaceutical Analysis》。
**主要关键技术方法**
主要技术方法包括：采用单中心回顾性病例对照设计，从榆林医院招募213例蒿属花粉诱导的季节性AR患者和113例健康对照。血清MRGPRX2、总IgE、LTC4、LTB4及蒿属特异性IgE通过ELISA定量；诊断性能通过ROC曲线及Youden指数评估；相关性采用Spearman秩相关和二元逻辑回归分析；通过免疫荧光染色观察鼻黏膜组织（来自6例手术AR患者）中MRGPRX2与肥大细胞共定位；使用LAD2细胞系经P物质刺激后，通过流式细胞术和ELISA检测MRGPRX2表达与释放动力学。
**研究结果**
**1. 临床特征**：AR患者平均病程10.22年，VAS评分7.33，总鼻症状评分（total nasal symptom score, TNSS）9.82，外周血嗜碱性粒细胞百分比和蒿属特异性IgE水平均显著高于健康对照。
**2. MRGPRX2在鼻黏膜肥大细胞中表达并随激活释放**：通过HE染色和甲苯胺蓝染色显示鼻黏膜组织炎症细胞浸润及肥大细胞脱颗粒；免疫荧光共定位证实MRGPRX2（绿色）与肥大细胞标志物Avidin（红色）在钩突、鼻息肉和筛泡组织中重叠。LAD2细胞经P物质刺激后，细胞内MRGPRX2平均荧光强度在0.5小时下降，随后24小时部分恢复；同时上清中可溶性MRGPRX2在0.5小时升高，6小时下降，提示激活触发MRGPRX2快速释放。
**3. 血清MRGPRX2在AR患者中升高并与疾病严重程度相关**：AR组血清MRGPRX2和总IgE均显著高于健康对照（P<0.001）。ROC曲线显示MRGPRX2的AUC为0.77（95%CI 0.71–0.83），敏感性85.45%，特异性64.60%；总IgE的AUC为0.85（DeLong检验P=0.037）。MRGPRX2与VAS（r=0.22, P<0.01）和TNSS（r=0.14, P<0.05）呈正相关，且VAS≥8的重度患者MRGPRX2水平显著高于VAS<8者（P<0.01），但TNSS≥9组无显著差异。
**4. 基于MRGPRX2和IgE的分层揭示不同临床亚群**：Spearman分析显示MRGPRX2与总IgE弱相关（r=0.264, P<0.001）。二元逻辑回归表明MRGPRX2每增加1单位，AR风险增加3%（OR=1.034, 95%CI 1.020–1.044）。基于临界值（MRGPRX2 39.11 ng/mL，总IgE 50.55 IU/mL）将AR患者分为四亚群：IgE-low/MRGPRX2-high（14.08%）、IgE-low/MRGPRX2-low（3.29%）、IgE-high/MRGPRX2-high（71.36%）、IgE-high/MRGPRX2-low（11.27%）。其中IgE-low/MRGPRX2-high亚群症状药物评分显著高于IgE-high/MRGPRX2-low亚群（P<0.05），提示治疗负担更重；IgE-low/MRGPRX2-low亚群鼻塞程度显著轻于其他亚群（P<0.01）。
**讨论与结论**
讨论部分指出，血清MRGPRX2与总IgE弱相关，反映两者独立生物学通路；MRGPRX2诊断敏感性高，适合筛查。MRGPRX2与VAS显著相关而非TNSS，可能因其介导非组胺依赖性瘙痒，影响主观症状感知。IgE-low/MRGPRX2-high亚群（14.08%）药物治疗需求更高，提示对常规抗组胺药和皮质类固醇反应不佳，可能成为MRGPRX2靶向治疗（如小分子拮抗剂）的潜在受益人群。研究局限性包括单中心设计（仅蒿属花粉）、四象限分类基于横断面数据、组织学观察样本量小（n=6）等，需多中心前瞻性研究验证。
**结论**：总之，血清MRGPRX2是一种有价值的AR诊断和分层生物标志物，能够有效识别独特的IgE-low/MRGPRX2-high亚群，该亚群以显著症状负担和治疗抵抗为特征。本研究提供了支持MRGPRX2在AR发病机制中作用的临床和机制证据，并强调了其作为精准医学治疗靶点的潜力。
