《British Journal of Cancer》：Overall survival according to timing of immune checkpoint inhibitors administration in patients with advanced cancer: results from a large single-centre cohort analysis
编辑推荐：
背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变了癌症治疗格局。既往研究表明，较早的日间给药时间与更好的疗效相关。研究人员在一家大型三级癌症中心接受治疗的患者中进行了回顾性研究。方法：将2018年1月至2023年12月期间接受ICIs治疗的患者根据超过50%（“晚
背景：免疫检查点抑制剂（ICIs）已彻底改变了癌症治疗格局。既往研究表明，较早的日间给药时间与更好的疗效相关。研究人员在一家大型三级癌症中心接受治疗的患者中进行了回顾性研究。方法：将2018年1月至2023年12月期间接受ICIs治疗的患者根据超过50%（“晚组”）或少于50%（“早组”）的治疗周期处于所有治疗中位时间之后进行分组。终点为总生存期（OS）。使用含与不含时间依赖性变量的Cox模型估算风险比（Hazard Ratios, HRs）。结果：纳入了2631例晚期/转移性肺癌（45%）、黑色素瘤（23%）、肾癌（18%）、头颈癌（9%）和尿路上皮癌（5%）患者。中位年龄为68.2岁，中位输注时间为12:49?h。在中位随访32个月时，晚组和早组的中位OS分别为13.1（95% CI 11.8–14.4）个月与21.4（19.8–24.5）个月。在标准分析（HR 1.48, 1.33–1.63）和时间依赖性模型（HR 1.30, 1.16–1.44）中，晚组均与较短的OS相关。结论：本研究以大样本量和减少不朽时间偏倚的时间依赖性模型，进一步提供了支持早期给予ICIs的证据。需随机试验数据来确认这些发现。
该研究发表于《British Journal of Cancer》。研究背景方面，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）显著改善了多种肿瘤患者的预后，但其疗效在不同个体间存在显著异质性，受肿瘤微环境、负荷及患者特征影响。昼夜节律（Circadian Rhythms）调节免疫系统活性，包括免疫细胞增殖、白细胞迁移、抗原识别及细胞因子循环，已有证据表明疫苗接种在下午给药效果较差，化疗与放疗的时序疗法（Chronotherapy）可降低毒性。近期多项回顾性研究提示ICIs给药时间可能影响疗效，通常显示日间早期给药与更长的总生存期（Overall Survival, OS）、无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）及更高应答率相关。然而，多数既往研究定义早晚期组别时存在不朽时间偏倚（Immortal Time Bias），且缺乏大样本及严谨统计校正。为此，研究人员开展了一项大型单中心回顾性队列研究，旨在利用更稳健的方法分析给药时间对多种晚期癌症ICIs治疗OS的影响并最小化混杂因素，结论显示日间早期给药具有显著生存获益，但需前瞻性随机试验确证。
为开展研究，研究人员采用的主要关键技术方法如下：研究为单中心回顾性队列研究，样本来源于英国曼彻斯特The Christie NHS Foundation Trust，纳入2018年1月至2023年12月期间接受标准治疗ICIs的初治成年晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）、尿路上皮癌及头颈癌（H&N）患者。根据患者超过50%或少于50%的治疗周期处于全体患者治疗中位时间之后分为晚组与早组。主要终点为OS，定义为首次ICIs给药至任何原因死亡的时间。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并以log-rank检验比较；使用Cox比例风险回归估算风险比（HR），调整年龄、性别、ECOG PS、癌种及治疗线数；同时应用标准Cox模型与含时间依赖性协变量的Cox模型（动态更新分组以缓解不朽时间偏倚）；通过缩放Schoenfeld残差验证比例风险假设；并进行基于3个月暴露及10:00至17:00不同截断值的敏感性分析。
研究结果部分保留小标题并说明如下：
患者特征（Patient characteristics）：研究人员共纳入2631例患者，男性占61%，中位年龄68.2岁，ECOG PS 0占56%。癌种分布为NSCLC 39%、SCLC 6%、黑色素瘤23%、RCC 18%、H&N 9%、尿路上皮癌5%。治疗方式包括单纯ICIs 72%、ICIs联合化疗22%、ICIs联合酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors, TKIs）6%。早组与晚组各1327与1304例。中位随访32个月，中位输注时间为12:49?h，中位输注周期数为6。
根据治疗时间的总生存期（Overall survival according to time of day of treatment）：在整个队列中，早组中位OS为21.4（95% CI 19.8–24.5）个月，一年OS率65.7%；晚组为13.1（95% CI 11.8–14.4）个月，一年OS率52.5%，差异具统计学显著性。标准多变量Cox模型显示晚组死亡风险更高（HR 1.48, 95% CI 1.33–1.63）；时间依赖性Cox模型仍显著（HR 1.30, 95% CI 1.16–1.44）。亚组分析中，标准Cox模型下单纯ICIs及含TKI方案显示显著关联，含化疗方案无显著关联；联合ICIs（ipilimumab加nivolumab）用于黑色素瘤与RCC的HR最高（分别为1.98与1.89），ICIs加TKI用于RCC为2.17；各方案效应估计方向均提示晚间给药结局较差。基于3个月暴露的标准模型无差异（HR 1.09, p=0.109），但时间依赖性模型晚组风险更高（HR 1.14, p=0.016）。
讨论部分总结：研究人员指出此为迄今分析ICIs给药时间对OS影响的最大样本研究，在2631例多癌种患者中证实多数周期在日间较晚给予与更差OS相关，且经时间依赖性Cox模型验证。虽非所有方案均达统计显著，但效应估计方向一致，样本量小及基线不平衡可能是原因。有趣的是，同癌种内联合ICIs方案HR值大于单药ICIs，而含化疗方案无关联，提示联用药物可能增强或削弱时间效应；此外辅助与新辅助治疗可能关键，两项高危黑色素瘤辅助ICIs大型随机试验回顾分析未见时间影响。结果与前人meta分析及综述一致，首个小规模随机III期试验（Huang Z等，Nat Med 2026）亦显示15:00前输注前四周期化疗免疫疗法改善PFS与OS，但该试验登记与报告不一致需谨慎解读。机制上，肿瘤浸润CD8+ T细胞数量与质量具昼夜振荡，小鼠模型中抗PD-L1在活跃早期相（髓源性抑制细胞与PD-L1表达峰值）治疗可促免疫浸润抑瘤。本研究方法学优势在于大样本、多癌种、调整主要预后因素及采用时间依赖性模型减不朽时间偏倚。局限性包括缺肿瘤特异性预后因子（如PD-L1表达、LDH等）、未能控制症状重者或低收入者依赖医院转运致难获晨间预约等偏倚，以及ICIs长半衰期与高受体占有率下昼夜效应基础的争议。仅首剂时间重要与否尚不明，需进一步小规模随机II期（如TIME试验）及大规模随机试验控制混杂以明确时序疗法是否影响ICIs疗效。尽管该干预成本与毒性中性，所见获益幅度足以支持试验，但需向患者阐明目前证据尚存均衡不确定性。
研究结论部分翻译：综上所述，研究人员的发现提示日间早期给予ICIs具有显著生存获益。然而，仍需大规模前瞻性随机试验以提供确切答案。
需要我帮你把这篇解读里的关键统计指标（如HR、CI值）整理成一段精炼的结论摘要，方便你直接引用吗？
