《Materials Today Bio》：AntagomiR-155 hitchhiking on biomimetic yeast microcapsules alleviate atherosclerosis by inhibiting M1-like macrophages
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动脉粥样硬化的进展由斑块巨噬细胞的塑性驱动，使得抑制M1样巨噬细胞极化成为极具前景的治疗目标。虽然抑制M1调节因子microRNA-155（miR-155）是可行策略，但其临床应用受限于全身生物利用度不足及脱靶器官损伤。研究人员开发了YC/ANM-155，一种
动脉粥样硬化的进展由斑块巨噬细胞的塑性驱动，使得抑制M1样巨噬细胞极化成为极具前景的治疗目标。虽然抑制M1调节因子microRNA-155（miR-155）是可行策略，但其临床应用受限于全身生物利用度不足及脱靶器官损伤。研究人员开发了YC/ANM-155，一种口服递送的仿生系统，利用酵母微胶囊（YC）将AntagomiR-155（ANM-155）特异性转运至主动脉斑块。该靶向策略在减轻动脉粥样硬化负荷方面表现出优于游离ANM-155的功效。机制上，该处理抑制局部miR-155表达，抑制M1样巨噬细胞极化，并在病变及全身水平下调关键促炎细胞因子。互补的体外研究表明，miR-155抑制减少了M1样巨噬细胞极化并减弱了炎症活化。该制剂在模拟胃肠条件下显示出改善的稳定性，且在当前实验设置下具有良好的生物安全性。总之，研究结果表明，酵母介导的miRNA拮抗物口服递送可作为基于RNA的动脉粥样硬化（AS）治疗的有前景的临床前策略，并值得在更大规模的临床前模型中进一步评估。
研究背景方面，动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种以动脉壁脂质沉积、持续炎症和纤维斑块形成为特征的慢性心血管疾病，是全球死亡率的主要成因。现有治疗手段如他汀类药物、抗血小板药物及血运重建在调控斑块内炎症微环境方面效果有限，且存在不耐受、再狭窄等风险。巨噬细胞在AS进展中起关键作用，其向M1样极化会加剧炎症并促进斑块不稳定。MicroRNA-155（miR-155）是调控巨噬细胞功能的关键分子，抑制miR-155可减少斑块形成，但系统性给药的AntagomiR-155（ANM-155）存在全身分布导致的脱靶毒性和口服易被降解的问题。因此，研究人员旨在开发一种口服、靶向且能保护核酸药物的递送系统，利用酵母微胶囊（Yeast microcapsules，YC）搭载ANM-155（即YC/ANM-155），以实现对主动脉斑块的特异性递送并抑制M1样巨噬细胞相关的炎症进展。该论文发表在《Materials Today Bio》。
研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法包括：制备YC并通过聚醚酰亚胺（Polyethylenimine，PEI）静电吸附装载ANM-155构建YC/ANM-155体系，利用动态光散射及电镜进行理化表征；采用模拟胃肠pH转换环境评估稳定性与释放行为；使用ApoE?/?小鼠西方饮食诱导AS模型进行口服灌胃干预，结合活体成像评估YC在主动脉病变的靶向蓄积；通过脂多糖（LPS）刺激的RAW 264.7巨噬细胞模型及小鼠主动脉组织，利用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）、蛋白质印迹法（Western blot）、酶联免疫吸附测定（ELISA）及双荧光素酶报告实验分析miR-155、SOCS1、M1标志物iNOS及炎性因子表达；通过组织学染色（H&E、油红O、Masson三色）量化斑块面积与成分，并结合血清生化与器官病理评估生物安全性。
研究结果部分，研究人员通过多项实验得出以下结论：
3.1. Preparation and characterization of the YC/ANM-155，研究人员通过优化YC、PEI与ANM-155质量比成功构建YC/ANM-155，粒径由3909.3±389.5 nm增至4492.3±44.3 nm，电位维持在轻微负电性，TEM显示YC内部被电子致密物质填充。该制剂在4℃储存14天保持形态与荧光信号，RNA完整性及抑制miR-155功能稳定性优于游离ANM-155；在模拟胃肠pH下呈pH依赖性缓释，酸性条件（pH 1.2）释放慢，近中性（pH 6.8、7.4）释放加快，利于保护核酸并后续释放。
3.2. Targeted accumulation of orally administered YC in aortic lesions of mice，研究人员对ApoE?/?小鼠口服DiR标记的YC，离体成像显示DiR/YC组在主动脉粥样硬化斑块处荧光信号显著强于游离DiR组，且主要脏器分布无显著差异，表明口服YC能特异性富集于主动脉病变部位。
3.3. YC/ANM-155 modulates macrophage inflammatory responses In vitro，研究人员在LPS刺激的RAW264.7细胞中发现，YC/ANM-155将上调约3倍的miR-155恢复至基线，使M1标志物iNOS的mRNA和蛋白水平分别降低超90%和60%，并显著下调IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA与分泌量，抑制NLRP3炎症小体及相关蛋白，证实其在体外抑制M1极化与炎症。
3.4. SOCS1 is a direct target of miR-155-5p，研究人员通过生物信息学预测与双荧光素酶报告实验验证SOCS1是miR-155-5p的直接靶点（WT报道质粒活性显著降低，Mut无变化）。过表达miR-155降低SOCS1蛋白并升高p-p65，而ANM-155处理则反向调节，支持miR-155-5p/SOCS1轴与NF-κB炎症调控相关。
3.5. YC/ANM-155 suppresses atherosclerosis progression in ApoE?/? mice，研究人员对西方饮食喂养的ApoE?/?小鼠干预后发现，YC/ANM-155显著减轻主动脉弓肉眼斑块负荷，降低主动脉根部斑块面积与油红O阳性脂质沉积面积，对胶原含量无显著影响，且体重增长与其余模型组相当，表明其有效抑制体内AS进展。
3.6. YC/ANM-155 alleviates atherosclerosis by targeting miR-155-mediated macrophage polarization and inflammatory responses In vivo，研究人员检测发现AS小鼠主动脉miR-155升高约30倍，YC/ANM-155将其下调约50%，同时降低iNOS表达，减少主动脉组织IL-1β、IL-6、TNF-α的mRNA水平，并显著降低血清中这些促炎细胞因子浓度，证明口服YC/ANM-155能在病变局部及全身抑制miR-155依赖的M1极化与炎症。
3.7. Biosafety evaluation of YC/ANM-155，研究人员评估显示各治疗组心肝脾肺肾组织架构正常，轻度肝脏脂肪变性与西方饮食相关而非制剂导致；血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、尿素氮（BUN）、肌酐（Crea）与正常对照组无显著差异；治疗浓度24小时内细胞活力可接受，48小时下降；优化配方PEI含量可控，未见明显体内外安全警示。
讨论部分总结，研究人员指出AS是涉及巨噬细胞与NF-κB等通路的慢性炎症病，现有疗法缺乏病变特异性。YC/ANM-155通过口服递送ANM-155至斑块，抑制miR-155及M1极化，下调TNF-α、IL-6、IL-1β，在体内外缓解AS。YC提供胃肠保护、pH依赖缓释及病变富集，优化后PEI毒性可控，YC本身β-葡聚糖可能有抗炎协同。研究存在局限：仅在小鼠模型验证，需大动物与GLP毒理研究；SOCS1下游因果未完全阐明；重复给药致抗酵母抗体升高需长期评估；体重增长需代谢参数佐证。总体而言，YC介导的miRNA拮抗物口服递送是具前景的RNA基AS临床前策略。
结论部分原文翻译为：在本研究中，研究人员开发了一种用于动脉粥样硬化干预的口服可递送的基于RNA的递送系统（YC/ANM-155）。该系统利用酵母微胶囊通过PEI的静电相互作用封装ANM-155，实现YC介导的ANM-155递送至动脉粥样硬化病变。实验评估显示，YC/ANM-155抑制miR-155表达，抑制M1样巨噬细胞极化，并在体外和体内减弱炎症反应。其治疗效果与减少斑块负荷和降低促炎细胞因子水平相关。这些发现表明，酵母介导的miRNA拮抗物的口服递送可作为基于RNA的动脉粥样硬化治疗的有前景的临床前策略，并值得在更大规模的临床前模型和更深层的机制研究中进一步评估。
要不要我帮你把这篇论文解读里的关键机制路径（miR-155-5p/SOCS1/NF-κB）整理成一段连贯的文字说明？
