《Molecular Therapy》：Repurposing Triamterene as Chloride Intracellular Channel 1 Inhibitor via Ligand-Based Approach: A Novel Adjuvant Treatment for Glioblastoma
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摘要在临床肿瘤学中，寻找有效的胶质母细胞瘤治疗手段仍是一项未得到满足的需求。抗糖尿病药物二甲双胍已被推荐作为胶质母细胞瘤的替代疗法，它主要通过阻断氯化物细胞内通道1（CLIC1）发挥作用，而该通道是调控胶质母细胞瘤干细胞增殖的关键因素。然而，二甲双胍复杂的药代动力学特性以及较低的
摘要
在临床肿瘤学中，寻找有效的胶质母细胞瘤治疗手段仍是一项未得到满足的需求。抗糖尿病药物二甲双胍已被推荐作为胶质母细胞瘤的替代疗法，它主要通过阻断氯化物细胞内通道1（CLIC1）发挥作用，而该通道是调控胶质母细胞瘤干细胞增殖的关键因素。然而，二甲双胍复杂的药代动力学特性以及较低的抗肿瘤效果限制了其在临床上的应用。通过基于配体的方法以及计算研究，我们发现利尿剂曲安特宁也是一种此前未被发现的CLIC1阻断剂。全细胞电生理实验表明，曲安特宁能够抑制GSC中的CLIC1活性，其EC50值比二甲双胍低约200倍。这一效应体现在2D和3D培养环境中GSC增殖能力的下降、3D模型中肿瘤侵袭性的降低，以及在移植有GSC的斑马鱼胚胎中展现出的抗肿瘤作用。在稀释试验和3D培养中，曲安特宁还能选择性地减少GSC的数量，而在人类永生化星形胶质细胞、少突胶质细胞及脑内皮细胞中则仅观察到轻微的存活率下降。此外，曲安特宁还能增强替莫唑胺的抗肿瘤效果，并提高放射线与替莫唑胺联合治疗所产生的细胞毒性。综上所述，曲安特宁作为一种替代疗法，相比二甲双胍具有更高的效力和更强的肿瘤选择性。再加上其良好的药代动力学特性，这些优势使得曲安特宁成为用于治疗胶质母细胞瘤患者的极具前景的选择。
Federica Barbieri|Francesca Cianci|Beatrice Federica Tremonti|Irene Dellacasagrande|Alessandro Corsaro|Guido Rey|Stefano Thellung|Noemi Barsotti|Valeria Marini|Manuela Stella|Giammarco Baiardi|Francesca Mattioli|Adriana Bajetto|Alessandra Pattarozzi|Pietro Amodeo|Michele Mazzanti|Rosa Maria Vitale|Tullio Florio
意大利热那亚大学内科系药理学专业，地址：Viale Benedetto XV 2，16132，热那亚
