《Movement Disorders》：Decoding Finely Tuned Gamma Oscillations in Chronic Deep Brain Stimulation for Parkinson's Disease
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背景：精细调节Gamma（Finely tuned Gamma, FTG）活动——自发性窄带Gamma振荡（spontaneous FTG, sFTG）或与刺激频率一半锁相的活动（entrained to half the stimulation freque
背景：精细调节Gamma（Finely tuned Gamma, FTG）活动——自发性窄带Gamma振荡（spontaneous FTG, sFTG）或与刺激频率一半锁相的活动（entrained to half the stimulation frequency, eFTG）——通常与帕金森病（Parkinson's disease, PD）的服药后状态（on-medication states）及异动症相关，使其成为自适应深部脑刺激（adaptive deep brain stimulation, aDBS）的潜在生理标志物（physiomarker）。然而，其特征与决定因素仍不明确。目标：本探索性研究考察了FTG的患病率、临床相关性以及与DBS参数的关联，以指导未来的前瞻性工作。方法：研究人员回顾性分析了植入Percept神经刺激器的PD患者丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）记录的局部场电位（local field potentials, LFP）。结果：在67例患者（134个STN）中，sFTG发生于19%的STN中，1:2 eFTG发生于28%的STN中。FTG始终与药物、刺激或微毁损效应（stun-effect）诱导的ON状态或其组合相关，但可独立于异动症发生。sFTG最常观察到于β活动向eFTG转变期间（54%），且很少与eFTG短时共存（19%）。β活动常与FTG共存（50%），显示与1:2 eFTG呈功率反比关系。1:2 eFTG的出现取决于刺激振幅。在12个STN（9%）中出现次谐波伪影（subharmonic artifacts）。结论：FTG似乎与整体ON状态相关，且独立于异动症。1:2 eFTG的比例可能反映了支撑sFTG的神经元群体的锁相（entrainment），但可在无先前sFTG出现的情况下发生，这取决于与“Arnold's tongue”框架一致的刺激振幅。未来研究应在考虑伪影的同时进一步明确β与FTG亚型间的相互作用。结合这些生理标志物可能改进aDBS算法。? 2026 The Author(s). 《Movement Disorders》由Wiley Periodicals LLC代表International Parkinson and Movement Disorder Society出版。
研究背景与意义
帕金森病（Parkinson's disease, PD）的丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）已成为治疗运动症状的公认疗法。尽管患者显著获益，但手动程控负担重、主观性强且导致结果变异性大。新型神经刺激系统允许从植入的神经刺激器直接慢性记录局部场电位（local field potentials, LFP），这反映了基底节活动，可实现客观的数据驱动程控。LFP衍生的神经生理学生物标志物（physiomarkers）可指导更精确和个体化的DBS调整，并构成自适应DBS（adaptive DBS, aDBS）的基础。传统LFP研究集中于β频带（13–35 Hz），其与PD的运动迟缓和僵直相关，且受左旋多巴和STN-DBS调制，是合理的DBS程控生理标志物。然而，仅基于β频带活动建立全自动可靠的DBS方案仍具挑战。因此，近期关注转向促运动（prokinetic）的γ频带，特别是精细调节Gamma（Finely tuned Gamma, FTG）活动，定义为Gamma范围内的窄带（即≤10 Hz）活动，已被证明与PD患者药物或刺激诱导的“开（on）”期及异动症相关。FTG可改善DBS程控和aDBS协议，独立或与β活动结合使用。FTG被报道为固有活动（自发性FTG，spontaneous FTG, sFTG）和刺激诱导的响应（锁相FTG，entrained FTG, eFTG），锁相通常在刺激频率的一半（1:2 eFTG）检测到。然而，FTG潜在机制不明，其在何种条件下出现并被刺激锁相（如药物状态、刺激参数、异动症等）尚未完全阐明，因相关研究有限且矛盾。近期提出的“Arnold's tongue”框架描述了振荡系统如何根据刺激频率和振幅锁相于外部刺激，应用于神经系统说明了脑节律锁定DBS的范围，但尚未在PD患者临床数据中充分评估。本研究旨在进一步阐明STN-DBS的PD患者中FTG的特征，重点关注其在日常实践中的患病率及与临床状态和刺激参数的关联，以为未来前瞻性研究提供信息。该论文发表在《Movement Disorders》。
主要关键技术方法
研究人员开展了一项回顾性观察队列研究，纳入2020年1月1日至2023年6月1日期间接受DBS手术及LFP记录的PD患者，使用双侧植入的方向性导线（SenSight B33005）或非方向性导线（3389）及具备传感功能的神经刺激器（Percept PC），要求至少一次BrainSense记录。接触级双极LFP记录在标准护理访视中获取，涵盖关或开药物状态及术后不同时间点（如单极复查monopolar review, MPR）。检测到FTG时记录刺激参数、通道、频率及波动等，并从电子病历提取临床特征。LFP预处理使用MATLAB，通过Welch法计算功率谱密度（power spectral density, PSD）及频谱图（spectrograms），FTG定义为Gamma范围（40–125 Hz）内可见的窄带（≤10 Hz）活动，区分sFTG（与刺激频率无关）和eFTG（中心在刺激频率一半的1:2 eFTG）。对于允许改变刺激振幅的记录，确定β、sFTG和1:2 eFTG的z分数，并在刺激振幅变化≥1.5 mA时系统评估各0.5 mA步长的活动存在与否，MPR期间比较诱发FTG的最小振幅与消除对侧手臂僵直所需振幅。
研究结果
Study Population
在67例患者（134个STN：3389 n=12，SenSight B33005 n=122）中，至少从一个电极进行记录，刺激状态包括OFF（所有134个STN）、ON 125 Hz（118个STN）、130 Hz（4个STN）或180 Hz（20个STN），8个STN在125和180 Hz均记录。FTG在27例患者（42个STN，31%）中被识别。sFTG见于19例患者（26个STN，19%），1:2 eFTG见于26例患者（37个STN，28%）。sFTG总是与整体“开”条件相关（仅药物、仅刺激或两者），仅一例在微毁损效应（stun-effect）下无刺激和药物时出现；异动症仅与11/26个STN的sFTG共存（42%）。eFTG大多在服药期（25次记录）或微毁损期内停药期（21次记录）观察到，14%在停药且微毁损期外出现；异动症与16/37个STN的eFTG共存（43%）。无人口统计学或疾病特征与特定FTG亚型明显相关，部分高剂量药物患者无FTG，部分无药患者可见eFTG，sFTG从未在无左旋多巴时出现。
Associations between FTG, Clinical State, and Dyskinesia
sFTG（26个STN；42次记录）始终关联整体ON状态（药物、刺激或微毁损效应诱导），仅一例微毁损效应下无刺激药物时出现；异动症共存于42%的sFTG病例，且非所有异动症患者显示sFTG。eFTG（37个STN；51次记录）多在服药期或微毁损期停药出现，14%在停药且微毁损期外出现；异动症共存于43%的eFTG病例。表明FTG可独立于异动症发生。
Characteristics of sFTG and eFTGs
sFTG活动见于63至112 Hz（中位下限及上限：91–101 Hz），带宽5至10 Hz；相似临床状态下后续记录常重现（75%），但频率和强度略有波动；停药OFF刺激时的sFTG中位频带低于刺激ON时（78–84 Hz vs 95–105 Hz）；常出现在所有接触对中但功率各异，非仅接触间距差异所致。eFTG（1:2）带宽约5 Hz，见于37个STN；12个STN（9%，均180 Hz刺激）出现次谐波伪影（subharmonic artifacts），在0 mA仍持续，3个STN（2%，180 Hz）无法明确分类；125 Hz刺激无此伪影。出现后常在相似状态重现（77%）；功率在会话内外波动，部分独立于刺激振幅，但消失需振幅增减；常跨兼容接触对出现但功率不同，3个STN（8%）仅部分对出现。11/37个STN（30%）的1:2 eFTG伴宽频Gamma活动（带宽15–40 Hz），刺激递增时从90–110 Hz下移至~40 Hz。
Relation between sFTG, eFTG, and β
26个显示sFTG的STN中22个（85%）某时刻也现1:2 eFTG，同一导线至少一对接触共存；部分记录显示频率转变；仅18个（49%）1:2 eFTG的STN同记录含sFTG。29个FTG记录中刺激振幅变≥1.5 mA，β消退后1:2 eFTG直接出现（13个STN）或经sFTG转变（16个STN）；sFTG与1:2 eFTG极少长期共存（5个STN）；一旦存在，1:2 eFTG或在后续刺激递增中持续（20个STN，中位最大振幅4.0 mA）或在更高振幅消失（9个STN，中位3.5 mA，符合Arnold's tongue框架）。20个MPR记录中，消除对侧僵直的中位振幅2.0 mA（范围1.0–3.5 mA），诱发FTG的中位振幅1.5 mA（范围0.5–3.5 mA），差值中位0.5 mA（范围?1.5至1.5 mA）。β活动与sFTG或eFTG呈反比关系：15/16个sFTG流记录中β先于刺激存在，12例被抑制，3例部分共存；17/20个eFTG流记录中β先于刺激存在且全被抑制，7例（41%）同时发生，其余β抑制先于eFTG出现。最大关药/OFF刺激β功率的接触对常对应最大开药/ON刺激FTG功率（sFTG 43%，eFTG 55%）。
讨论与结论翻译
在本研究中，研究人员表征了固有“自发性”FTG和“刺激锁相”FTG及其临床关联，以指导未来前瞻性研究。
Associations between FTG, Clinical State, and Dyskinesia
sFTG始终与整体“开”状态相关（例如表明良好治疗反应），支持了早期发现。这可以是仅药物、仅刺激，或在一例中仅由微毁损效应诱导的“开”状态（即无刺激或药物）。同样，FTG在部分停药病例中也出现。未发现患者、疾病或DBS特征与FTG的其他一致联系。当sFTG在仅刺激期间出现时，常在eFTG之前，提示与治疗阈值（整体“开”状态）相关。此外，消除对侧手臂僵直的振幅与诱发eFTG所需振幅接近（平均差0.5 mA，范围?1.5至1.5 mA）。尽管FTG主要与异动症相关甚至被称为“有害锁相”，我们的发现支持并扩展了sFTG和eFTG均可独立于异动症发生的证据。部分患者即使高刺激或服药且有异动症仍缺乏FTG，强调需在显性运动症状之外重新评估FTG的临床相关性。既往研究表明STN电极位置、手术恢复（如微毁损效应）或疾病进展可能起作用，但我们数据并非总支持此点，值得进一步研究。
Characteristics of sFTG and eFTG
在本队列中，sFTG发生于19%的STN，范围63至112 Hz，带宽5至10 Hz。eFTG发生于28%的STN，一致出现在刺激频率一半，带宽5 Hz。sFTG和1:2 eFTG常存在于同导线所有记录通道但功率不同，这不能仅归因于记录配置差异，提示STN内可能存在位置特异性导致FTG功率变异。我们还显示1:2 eFTG的出现需要最小刺激振幅，因患者和临床状态而异。一旦诱导，1:2 eFTG可能在后续刺激振幅增加中持续，或在更高振幅消失。这种刺激依赖性符合Arnold's tongue框架，其中1:2 eFTG在某些振幅转为刺激频率本身的锁相（1:1 eFTG），如Sermon等提出并在啮齿类研究中证实。虽当前硬件不能确证1:1 eFTG（因采样频率较低），但这些观察强化了eFTG的生理学基础。sFTG和eFTG的患病率低于既往报道，可能因记录异质性，因FTG患病率强依赖于药物和DBS状态。我们也观察到频繁的1:2次谐波伪影，现有文献罕有报道。180 Hz刺激期间次谐波活动常显示伪影特征：在刺激频率一半的无波动活动，即使在0 mA仍持续。这可能源于神经刺激器硬件切换（设备ON无刺激时仍活跃）及Percept PC系统内拒绝模式优化于125/130 Hz刺激和低于80 Hz记录解释。因此，此设置中180 Hz刺激更易致刺激伪影。是否掩盖eFTG发生需在未来研究中调查。通常，解释LFP记录时应考虑潜在伪影或运动时段。例如，心电图和运动（伪影）可存在于β和FTG范围，但对生理标志物影响程度不同。此外，β和Gamma频率受自主运动影响不同，Gamma带与促运动活动相关且在体力运动时自然增加，而β可被运动抑制。此处评估的记录多在静息态监督下进行，此交互影响较小故未研究。尽管如此，这对未来在aDBS中实现FTG仍是关键考量。
Relation between sFTG, eFTG, and β
此处研究显示，1:2 eFTG可在刺激递增期间直接出现或经sFTG转变后出现。sFTG和1:2 eFTG几乎从不共存，表明1:2 eFTG可能反映支撑sFTG的神经元群体锁相。若sFTG出现在整体“开”状态（药物或刺激相关），较高刺激振幅总导致1:2 eFTG出现。相反，若1:2 eFTG存在于（高）刺激期间，sFTG并非总在低或无刺激时出现，与既往发现一致。有趣的是，药物相关sFTG发生于比刺激相关sFTG更低频带（中位频带下限及上限：78–84 Hz vs 95–105 Hz），提示药物和刺激介导的sFTG可能是具各自临床相关的两种不同现象。尽管sFTG和1:2 eFTG部分记录与β活动共存，其功率与β活动始终反比，支持拮抗关系。未来工作应探索链接β和FTG的机制。
Limitations and Future Directions
本研究局限性在于回顾性设计，缺乏标准化实验方案和扩展记录以进一步探索某些现象。导致不同药物水平和药刺激状态及不同可用记录模态和术后记录时间。此外，虽本中心临床记录常在监督下静息态进行，但未客观控制运动存在。震颤患者的静息性震颤可能影响记录，虽未反映在sFTG、eFTG和无FTG亚组的震颤患病率中。再者，分析自然临床记录允许调查预定方案可能遗漏的条件，如180 Hz刺激或微毁损效应的神经生理学效应。我们分享这些初步观察以指导未来结构化前瞻性方案开发，将允许对不同（e）FTG特征更广泛评估和确认。
Conclusions
本研究为接受STN-DBS的PD患者中不同FTG亚型的患病率、动力学和临床相关性提供了新见解，指导未来研究。研究发现eFTG反映支撑sFTG的神经元群体锁相，并显示eFTG可在有或无先前sFTG出现时发生。研究人员证明了刺激振幅对1:2 eFTG的影响，符合“Arnold's tongue”框架，并假设1:2 eFTG所需振幅与治疗阈值潜在相关。此外，扩展近期观察，证明sFTG和eFTG均可独立于异动症及跨多种临床状态发生。这些动力学表明eFTG可作为aDBS的生理标志物，如前所述。然而，虽其可预测频率使其特别吸引人，临床相关的一致性需在更大队列确认。此外，FTG的选择性发生、潜在伪影和跨半球影响强调需谨慎定制方法。最终，考虑到β和FTG频率与帕金森状态的互补相关性及不同生理学关联（如运动），结合多频方法可能改进aDBS算法，提供更完整的神经生理学图景并在不同患者中实现更可靠的症状控制。
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