《Phytomedicine》：6-shogaol suppresses MAPK14 to attenuate endoplasmic reticulum stress and alleviate alcohol-associated liver disease
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摘要背景酒精相关性肝病是一种急性且危及生命的疾病，可能导致多器官功能衰竭。该病的特点是病理生理过程复杂，死亡率极高。6-姜辣素是一种从生姜中提取的生物活性化合物，具有免疫调节、抗炎和抗癌作用，且在体内安全性良好。不过，其针对酒精相关性肝病的治疗机制尚未完全明确。目的通过网络药理学
摘要
背景
酒精相关性肝病是一种急性且危及生命的疾病，可能导致多器官功能衰竭。该病的特点是病理生理过程复杂，死亡率极高。6-姜辣素是一种从生姜中提取的生物活性化合物，具有免疫调节、抗炎和抗癌作用，且在体内安全性良好。不过，其针对酒精相关性肝病的治疗机制尚未完全明确。
目的
通过网络药理学和实验验证，研究6-姜辣素对酒精相关性肝病的治疗效果及作用机制。
方法
首先通过网络药理学分析，筛选出具有潜在治疗作用的生姜生物活性单体。随后用乙醇处理AML-12细胞建立酒精相关性肝病体外模型，并进行生物活性筛选。在细胞实验中系统评估这些生物活性化合物对酒精相关性肝病的保护作用。为探究其作用机制，还采用了转录组分析以及Western blotting、免疫荧光、RT-qPCR等分子生物学技术。
结果
通过网络药理学从生姜中筛选出10种化合物，其中6-姜辣素的口服生物利用度与药物相似性指标表现最佳。6-姜辣素可通过减轻炎症、调节脂质代谢发挥护肝作用。网络药理学和转录组分析表明，MAPK14可能是6-姜辣素缓解酒精相关性肝病的潜在靶点。在酒精相关性肝病小鼠模型及乙醇诱导的AML-12细胞实验中，6-姜辣素可抑制MAPK14活性，进而减轻内质网应激，最终改善酒精相关性肝病症状。
结论
6-姜辣素可通过调控MAPK14成为治疗酒精相关性肝病的潜在生姜生物活性成分。它通过调节内质网应激、炎症反应及脂质代谢发挥治疗作用，是治疗酒精相关性肝病的有力候选物质。
引言
酒精相关性肝病是由于长期过量饮酒导致的慢性疾病（Crabb等人，2016；Feng等人，2024）。2023年的一项研究显示，普通人群中酒精相关性肝病的全球患病率为3.5%，而在酒精使用障碍患者中这一比例超过50%，近年来该病的整体负担持续上升（Amonker等人，2023）。酒精相关性肝病的主要特征包括肝脏炎症、脂质堆积以及肝细胞损伤（Gao和Bataller，2011；Yang等人，2025；Zhu等人，2023）。目前治疗酒精相关性肝病的常用方法包括戒酒、营养支持以及护肝药物（Desai等人，2024；Mellinger等人，2023；Moreno等人，2016）。至今尚无专门用于治疗酒精相关性肝病的药物。对于晚期酒精相关性肝病患者，肝移植仍是最有效的根治手段（Colmenero等人，2024；Jiménez-Romero等人，2025）。然而，这些传统治疗方法需要长期治疗，且由于复发率高、费用高昂以及供体短缺等问题存在诸多局限（Horwich等人，2025；Rolland等人，2025）。因此，深入了解酒精相关性肝病的发病机制对于开发新的疗法和联合治疗方案至关重要。
近年来，植物来源的天然化合物被证明在肝脏疾病治疗中具有巨大潜力。酚类化合物主要通过抗炎和降脂作用展现出治疗酒精相关性肝病的良好前景（Deng等人，2024；Wang等人，2025a）。此前已有研究表明生姜具有治疗酒精相关性肝病的作用，但由于生姜成分复杂，具体起作用的生物活性成分尚未明确。为解决这一问题，本研究采用网络药理学方法，筛选出生姜中可能有助于改善酒精相关性肝病的关键成分。通过对药物-成分-靶点-疾病调控网络进行拓扑分析，6-姜辣素被确定为关键候选化合物，有望调控与酒精相关性肝病相关的病理过程。6-姜辣素是生姜在加热或干燥处理过程中6-姜烯醇转化而来的主要活性酚类化合物（Jung等人，2018）。由于其安全性高、功效显著、能作用于多个靶点且不易产生耐药性，该化合物引发了广泛的研究兴趣（Jiao等人，2024；Yang等人，2024a）。越来越多的药理学证据表明，6-姜辣素具有多种有益的生物活性，包括免疫调节、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化以及降脂作用（Gratal等人，2022；Yang等人，2021；Zhang等人，2019）。此外，还有证据表明它不仅能保护心血管系统，还能改善神经退行性疾病（Kawase等人，2023；Patil等人，2022）。不过，目前尚无关于6-姜辣素用于治疗酒精相关性肝病的报道。需要指出的是，作为强大的系统生物学方法，网络药理学在阐明天然产物治疗肝脏损伤，尤其是酒精相关性肝病的机制方面具有显著优势（Gao等人，2024b；Hao等人，2024；Luo等人，2025）。例如，通过网络药理学分析，青肝利胆胶囊和木犀草素已被证实具有抗炎作用，能够减轻酒精相关性肝病患者的肝脏炎症和病理损伤（Cao等人，2025；Fu等人，2025）。因此，通过网络药理学研究6-姜辣素在酒精相关性肝病治疗中的作用及潜在机制，有望为该疾病的治疗提供新的思路和有效的天然药物候选物。
为弥补传统酒精相关性肝病治疗的不足，明确生姜中生物活性单体在治疗该疾病中的作用及机制，本研究采用网络药理学方法，筛选出6-姜辣素作为治疗酒精相关性肝病的候选化合物。6-姜辣素的抗炎和调脂特性与酒精相关性肝病进展过程中加重的炎症和脂质堆积情况十分契合，这凸显了其治疗潜力。此后，本研究建立了严谨的研究体系，通过整合转录组分析、分子对接、分子动力学模拟、细胞热位移试验以及体内体外实验验证，进一步明确6-姜辣素治疗酒精相关性肝病的具体作用效果及作用机制。
章节要点
网络药理学分析
网络药理学分析是按照标准流程进行的。首先从TCMSP数据库中筛选活性成分，筛选标准为口服生物利用度≥30%，药物相似性≥0.18。然后通过SwissTargetPrediction和SuperPred软件预测这些化合物的靶点，概率阈值设定为>0.7。酒精相关性肝病相关的靶点则是通过GeneCards和OMIM数据库，以“alcoholic liver disease”为关键词检索得到的。
通过网络药理学确定6-姜辣素是生姜中具有抗酒精相关性肝病活性的潜在生物活性单体
网络药理学是一种强大的工具，可用于快速筛选天然产物中的潜在活性成分并预测其作用机制。在本研究中，研究团队将口服生物利用度和药物相似性指标纳入网络药理学分析框架，以此筛选出生姜中具有抗酒精相关性肝病活性的关键单体。分析结果显示，6-姜辣素具有较好的口服生物利用度和药物相似性指标，初步被确定为潜在的生物活性化合物。
讨论
酒精相关性肝病是一组由慢性或过量饮酒引发的渐进性肝脏疾病，病情可从肝脂肪变性、酒精性肝炎发展到肝纤维化、肝硬化，最终甚至引发肝细胞癌（Gao等人，2024a；Mackowiak等人，2024；Ohashi等人，2018）。最近有一项研究估算了截至2020年全球和中国肝脏疾病的患病率及负担情况。数据显示，在中国，酒精相关性肝病是仅次于某种疾病的第二大常见慢性肝脏疾病。
伦理审批
本研究已获得安徽医科大学动物伦理委员会的批准（批准编号LLSC20241939）。
资金支持
本研究得到了以下项目的支持：国家自然科学基金（82373932）；安徽省自然科学基金（2408085QH242、2508085J050）；安徽省教育厅优秀青年教师培养项目（YQZD2023023）；安徽省高校优秀青年科研项目（2024AH020006）；安徽医科大学青年双培计划（2024）；安徽省高等教育质量工程计划（2024xqhz025）；安徽省卫生健康……
CRediT作者贡献说明
左富成：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，方法学，研究实施，正式分析，概念构建。吴启祥：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，研究实施。林欣宇：写作——审阅与编辑，研究实施。葛珊珊：写作——审阅与编辑。王然：写作——审阅与编辑。徐涛：写作——审阅与编辑，验证，监督，研究实施，资金获取，概念构建。严琪：
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。
Fucheng Zuo|Qixiang Wu|Xinyu Lin|Shanshan Ge|Ran Wang|Tao Xu|Qi Yan
