接受艾米西珠单抗预防治疗的A型血友病患者同时使用因子VIII的凝血效应研究（CAGUYAMA研究）：一项多中心、开放标签、非随机化临床试验

《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis》：Coagulation Potential of Concomitant Factor VIII Administration in People with Hemophilia A Receiving Emicizumab Prophylaxis (CAGUYAMA Study): A Multicenter, Open-Label, Non-Randomized Clinical Trial

　　

摘要

背景

艾米西珠单抗可用于预防A型血友病患者的出血情况。不过，在出现严重出血或需要接受手术时，仍需使用第八因子来控制出血。由于艾米西珠单抗本身具有止血作用，因此在这些情况下应使用多少剂量的第八因子尚不明确。

研究目的

本研究旨在评估未使用抑制剂的、接受艾米西珠单抗治疗的A型血友病患者在使用第八因子后整体凝血功能的变化情况，从而为预防性治疗时第八因子的剂量选择提供依据。

研究方法

这项多中心CAGUYAMA研究在日本13家医疗机构中招募了100名年龄在4岁及以上、正在接受艾米西珠单抗治疗的A型血友病患者。对于出现出血或需要手术的情况，给予患者30 ± 5 U/kg剂量的第八因子（标准半衰期或延长半衰期版本）。在给予第八因子前后分别采集患者的血液样本。主要研究指标是经过凝血波形分析调整后的最大凝血速率，该数值以相对于正常血浆及未经治疗的严重A型血友病患者血浆的IMCR%值来表示。次要研究指标包括凝血酶生成试验中的凝血酶峰值、旋转血栓弹性测定结果、临床止血效果以及安全性指标。此外，还通过体外实验利用抗艾米西珠单抗抗体来分离出第八因子的作用效应。

研究结果

共分析了24名A型血友病患者发生的32例接受第八因子治疗的病例（其中15例为出血事件，17例为手术相关事件）。在给予第八因子后，经凝血波形分析调整后的最大凝血速率从39.4%上升至92.1%；而在存在抗艾米西珠单抗抗体的情况下，这一数值则从3.2%上升至78.6%。凝血酶生成试验中的凝血酶峰值从249纳摩尔上升至348纳摩尔，对应的IMCR%值从55.4%上升至88.0%；在存在抗艾米西珠单抗抗体的情况下，这一数值则从6.4%上升至74.6%。所有病例均实现了有效的止血效果，且未出现血栓栓塞事件、血栓性微血管病或过敏反应等不良反应。

研究结论

给予30 ± 5 U/kg剂量的第八因子能够改善患者的整体凝血功能，并实现有效止血且不会引发血栓并发症，因此应在使用艾米西珠单抗进行预防性治疗时考虑这一治疗方案。

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  艾米西珠单抗虽具有基础止血作用，但在出现严重出血或需要手术时可能仍需额外使用第八因子。
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  在CAGUYAMA研究中，接受艾米西珠单抗治疗的A型血友病患者共在32例临床病例中接受了30 ± 5 U/kg剂量的第八因子治疗。
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  整体凝血功能检测结果显示，第八因子的作用远远超过了艾米西珠单抗本身的基础止血效果，存在明显的协同作用。
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  在所研究的病例中，30 ± 5 U/kg剂量的第八因子能够实现有效止血，且未出现血栓并发症；其中凝血波形分析方法对艾米西珠单抗引发的凝血功能变化尤为敏感。

武山正宏|荻原健一|大津直树|笹井香奈|笠原正人|古市靖子|高濑敏夫|中川勇夫|深竹克之|石黑昭|天野景广|足立英辅|小野久美子|永江千爱|山下笃|东笠聪|藤井辉久|松本正纪|岛绿|野上圭二

日本奈良县奈良医科大学儿科