散发性错配修复缺陷结直肠癌的分子谱系

《Clinical Cancer Research》：Molecular Lineages of Sporadic Mismatch Repair–Deficient Colorectal Cancer

　　

摘要

目的：

缺失修复功能（MMRd）的结直肠癌根据MMR蛋白的缺失以及V600E突变进行分类。野生型的散发性MMRd肿瘤存在多种替代性致癌基因，包括基因融合，但其生物学和临床意义尚不明确。我们研究了由致癌性丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）变异和基因融合定义的互斥性散发性MMRd肿瘤亚型，以确定主要的基因组驱动因素、MMR缺陷机制与临床结果之间的关系。

实验设计：

我们分析了通过MSK-IMPACT项目进行测序的6,789名结直肠癌患者，最终确定了518名患有散发性MMRd结直肠癌的患者。我们确定了互斥性的致癌性基因改变亚型，随后分析了等位基因特异性MMR失活事件、共存的致癌性变异以及患者预后的差异。我们在一个意大利患者群体中验证了这些研究结果（n = 69）。

结果：

我们发现了4种散发性MMRd结直肠癌亚型：（i）具有致癌性基因融合的亚型，（ii）突变型，（iii）V600E突变型，以及（iv）无MAPK/基因融合驱动因子的亚型。这些互斥性亚型与MMR基因失活及WNT信号通路变异的保守分子谱系相关。与非白种人、非吸烟者以及横结肠癌患者相比，具有致癌性基因融合的亚型在吸烟者（突变型）、男性及年轻患者（突变型和无MAPK/基因融合驱动因子型）中更为常见。由致癌基因决定的分子谱系是预测患者预后以及对免疫疗法和酪氨酸激酶抑制剂治疗反应的重要指标。具有基因融合的患者的生存率优于突变型癌症患者，且这类患者可从免疫疗法和基因融合抑制剂的治疗中获益。而无MAPK/基因融合驱动因子的肿瘤存在染色体异常，对免疫疗法的反应较差，但对抗EGFR阻断剂较为敏感。

结论：

总体而言，MAPK和基因融合驱动因子能够区分不同类型的MMRd结直肠癌分子谱系，而这些谱系又决定了相应的分子和临床特征。

数据可用性

由于患者隐私保护的要求，所有去识别化处理后的人类测序数据和临床数据均不可公开获取。符合患者同意要求的去识别化数据，可应合理请求提供给相应的研究作者。申请者需签署一份材料转移协议。