《Cells》：Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPAR) Agonists in Chronic Liver Diseases: Translating Mechanistic Insights into Clinical Practice and Future Perspectives
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过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα、PPARβ/δ和PPARγ）是配体激活的核转录因子，能够统筹调控维持肝脏稳态的关键代谢与免疫炎症网络。通过调节脂肪酸氧化、胰岛素信号传导、胆汁酸代谢以及肝星状细胞活化，PPAR整合了慢性肝病发生发展中的核心代谢与炎症信号
过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα、PPARβ/δ和PPARγ）是配体激活的核转录因子，能够统筹调控维持肝脏稳态的关键代谢与免疫炎症网络。通过调节脂肪酸氧化、胰岛素信号传导、胆汁酸代谢以及肝星状细胞活化，PPAR整合了慢性肝病发生发展中的核心代谢与炎症信号。慢性肝病（CLDs）已构成重大的且持续加重的全球健康负担。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）目前影响全球多达三分之一的成年人，并与2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病及重大肝脏相关不良事件密切相关。与此同时，慢性免疫介导性胆汁淤积性肝病仍持续带来重要治疗挑战。尽管熊去氧胆酸（UDCA）仍是原发性胆汁性胆管炎（PBC）的一线标准治疗，且当前已有若干二线治疗选择，但相当比例患者仍表现出生化应答不完全；而对于原发性硬化性胆管炎（PSC），有效的疾病修饰性治疗仍然缺乏。跨越不同病因，持续性代谢应激、免疫介导性损伤及适应不良性纤维发生构成了趋同的致病通路。在MASLD中，PPAR激动剂已在随机临床试验中显示出对脂肪变性、坏死性炎症活动及纤维化回归的良好作用，使其成为当前最先进的在研药物策略之一。在胆汁淤积性肝病中，选择性及双重PPAR激动剂已显示出对胆汁淤积、瘙痒及疾病活动性标志物的显著改善，支持其作为二线或辅助治疗的作用。本综述系统评估了PPAR在慢性肝病中的前临床与临床证据，阐明其潜在分子机制，并讨论未来治疗前景。尽管现有证据令人鼓舞，但多数临床研究主要证实的是替代性生化和组织学终点的改善，而非硬终点临床结局。正在进行的Ⅲ期试验及长期结局研究，将对于界定PPAR激动剂在未来慢性肝病治疗算法中的定位至关重要。
1. Introduction
文章首先指出，慢性肝病（CLDs）已成为全球范围内患病率、病死率及医疗资源消耗持续上升的重要公共卫生问题，其长期预后主要取决于进行性纤维化，而肝失代偿、肝细胞癌（HCC）及肝移植需求则构成主要临床结局。文中概述了CLDs的病因学谱系，包括病毒性肝炎、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）、酒精相关性肝病（ALD）、免疫介导性肝病、药物性肝损伤及遗传性疾病，并强调随着乙型肝炎病毒（HBV）疫苗接种和高效抗病毒治疗普及，病毒性肝病负担下降，而肥胖、久坐、热量密集饮食和有害饮酒推动了MASLD与ALD迅速上升。作者同时指出，原发性胆汁性胆管炎（PBC）与原发性硬化性胆管炎（PSC）等免疫介导性胆汁淤积性疾病也逐渐成为重要病因。尽管PBC已有熊去氧胆酸（UDCA）及部分二线方案，但应答不足仍常见；PSC则缺乏获批的疾病修饰治疗。文章进一步归纳，不同病因CLDs共享代谢失衡、慢性炎症、肝星状细胞（HSCs）活化及细胞外基质沉积等共同病理通路，因此需要能够同时调节脂代谢、炎症和纤维生成的机制导向治疗，而过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）由此成为极具潜力的治疗靶点。
2. Literature Search Strategy and Study Selection
本节说明该文为叙述性综述，研究人员系统检索了PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science数据库，时间范围覆盖建库至2026年6月。检索策略综合使用医学主题词和自由词，围绕PPAR生物学、PPAR激动剂及慢性肝病相关术语展开，包括PPARα、PPARγ、PPARβ/δ以及典型药物如fenofibrate、bezafibrate、pemafibrate、pioglitazone、elafibranor、seladelpar、saroglitazar和lanifibranor等。证据优先纳入随机对照试验、前瞻性及观察性临床研究、系统综述、Meta分析、国际指南和关键机制研究；对重复发表、缺乏全文的会议摘要、与主题无关文献及非英文文献通常予以排除。由于本综述为叙述性而非系统综述，因此未采用正式PRISMA流程，而是依据科学质量、方法学严谨性、原创性和临床相关性进行批判性整合。
3. Biology of PPARs in Hepatic and Extrahepatic Physiology
3.1. Structure, Classification, and Transcriptional Regulation of PPARs
本节概述PPARs属于脂质激活型核受体超家族转录因子，主要包括PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三种亚型。它们具有核受体经典模块化结构，即N端激活区（AF-1）、DNA结合域（DBD）、铰链区及含有AF-2的C端配体结合域（LBD）。配体结合后，PPAR与类视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，并结合于过氧化物酶体增殖物反应元件（PPREs），募集转录共激活因子如类固醇受体共激活因子-1（SRC-1）和CBP/p300，同时解离NCoR和SMRT等共抑制复合体，从而调控脂肪酸氧化、葡萄糖代谢、炎症反应和纤维发生相关基因表达。除经典转录激活外，PPAR还可通过反式抑制干扰核因子κB（NF-κB）、激活蛋白-1（AP-1）和信号转导及转录激活因子（STAT）通路，产生抗炎效应。文章还指出，磷酸化、泛素化和SUMO化等翻译后修饰可进一步动态调控受体稳定性、DNA结合能力及转录活性。
3.2. PPARs: Overviewing Isoform-Specific Tissue Distribution and Functions
3.2.1. Pleiotropic Roles of PPARα: Hepatic and Extrahepatic Implications in Human Health
作者指出，PPARα主要分布于肝脏、心脏、骨骼肌、棕色脂肪和肠黏膜等高脂肪酸氧化组织，在能量消耗和代谢适应中居核心地位。其内源性调节因素包括营养状态、胰岛素、糖皮质激素及不饱和脂肪酸、类二十烷酸等。PPARα调控脂蛋白脂肪酶（LPL）、载脂蛋白C-III（ApoC-III）、载脂蛋白A-I（ApoA-I）等，促进极低密度脂蛋白（VLDL）分解、减少小而致密低密度脂蛋白（sdLDL）、增加高密度脂蛋白（HDL），因此与动脉粥样硬化调控密切相关。其还可诱导ABCA1和ABCG1介导的胆固醇外排，并抑制单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-6（IL-6）、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）等炎症介质表达。就肝脏而言，PPARα是最主要亚型，调控肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）、酰基辅酶A氧化酶1（ACOX1）和中链酰基辅酶A脱氢酶（MCAD）等脂肪酸β氧化与酮体生成相关基因，并通过反式抑制途径整合代谢与炎症信号，因此构成肝脏脂稳态和能量稳态的重要枢纽。
3.2.2. Pleiotropic Roles of PPARβ/δ: Hepatic and Extrahepatic Implications in Human Health
本节指出，PPARβ/δ表达最为广泛，几乎遍布全身多种组织，主要促进脂肪酸β氧化、脂质分解、能量代谢及炎症调节。其活化可改善骨骼肌、心脏与脂肪组织脂质利用，提高血脂谱和胰岛素敏感性，并抑制巨噬细胞来源炎症。尽管前临床和早期临床结果显示出代谢获益，但由于实验模型中潜在促肿瘤作用等长期安全性问题，选择性PPARβ/δ激动剂的临床开发一度受限。文章提示，这一亚型在未来精确靶向胆汁淤积与炎症通路方面仍具重要潜力。
3.2.3. Pleiotropic Roles of PPARγ: Hepatic and Extrahepatic Implications in Human Health
PPARγ是脂质与葡萄糖稳态、脂肪细胞分化以及免疫细胞程序化的关键调控因子，主要有γ1和γ2两种剪接异构体。其激活可提高胰岛素敏感性，促进脂肪组织安全储脂，减少异位脂质沉积和系统性脂毒性，并推动巨噬细胞向抗炎M2表型极化。在肝脏生理状态下，PPARγ表达较低，但在胰岛素抵抗和MASLD等状态下明显上调，促进脂肪生成基因表达及甘油三酯蓄积；另一方面，系统性PPARγ激活又可通过改善外周胰岛素敏感性和减少脂肪组织游离脂肪酸输出，间接改善肝脏代谢环境。作者还强调，静息状态HSCs表达PPARγ，而在纤维化激活过程中其表达下调；恢复PPARγ信号有助于抑制HSC活化并逆转其向促纤维化表型转分化。
4. Pathogenetic Role of PPARs in Chronic Liver Diseases
4.1. Exploring the Centrality of PPARs in the Pathogenesis of MASLD/MASH
本节集中讨论PPAR在MASLD/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的核心致病作用。文章指出，MASLD/MASH由肝内脂质堆积、代谢应激、氧化损伤、炎症及纤维化共同驱动。正常情况下，PPARα通过促进脂肪酸β氧化、酮体生成及甘油三酯周转维持肝脂稳态；而其表达或活性下降会导致肝氧化能力减弱和脂质累积。相反，肥胖和代谢综合征状态下，肝脏PPARγ异常上调，诱导脂肪生成并加重脂肪变性。作者将胰岛素抵抗定义为MASLD进展的关键驱动因素：它增强脂肪组织脂解，增加游离脂肪酸流向肝脏，并扰乱肝脏糖异生与脂质生成。PPARγ可改善全身胰岛素敏感性，PPARα则通过增强脂肪酸氧化减少脂毒性。随着疾病从单纯脂肪变性发展为MASH，线粒体功能障碍、活性氧（ROS）、内质网应激及铁死亡等促发固有免疫激活；此时PPARα通过抑制NF-κB、降低炎症细胞因子及趋化因子表达发挥保护作用，而PPARβ/δ与PPARγ则分别参与炎症控制和纤维形成调节。
4.2. Exploring the Centrality of PPARs in the Pathogenesis of Chronic Immune-Mediated Cholestatic Liver Diseases
本节论述PBC与PSC等免疫介导性胆汁淤积性肝病中的PPAR病理生理作用。作者指出，这类疾病以胆汁形成/流动障碍、毒性胆汁酸在肝内蓄积、胆管细胞损伤、慢性炎症及纤维化为特征。PPARα可调控胆汁酸合成、转运与解毒相关基因，诱导Ⅱ相代谢酶和胆汁小管膜转运蛋白表达，从而促进胆汁酸清除并降低细胞内毒性。PPAR信号还与法尼醇X受体（FXR）等胆汁酸稳态核受体网络相互作用，形成联合治疗的机制基础。文章指出，在PBC中，fibrate类药物尤其bezafibrate可改善碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转移酶（γ-GT）等胆汁淤积指标，特别适用于UDCA应答不佳或不耐受患者。与此同时，PPARα和PPARγ还可通过抑制NF-κB和AP-1通路减轻胆管炎症；在PBC中，肝脏PPARα下调与miR-155和miR-21上调相关，提示PPAR失调与胆道炎症密切相连。
4.3. Anti-Fibrotic and Immunomodulatory Properties of PPARs in Chronic Liver Diseases
本节强调纤维化是各种CLD共同终末通路，而HSCs活化是核心事件。PPARγ在维持HSC静息状态中尤为关键，其下调伴随胶原、α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及基质相关分子表达上升；药理学恢复PPARγ信号可抑制HSC活化、迁移和胶原合成，推动其回归较低纤维生成状态。PPARα则主要通过降低肝微环境内脂毒性与氧化应激，并抑制NF-κB介导的促炎细胞因子表达，间接减轻纤维化驱动。PPARβ/δ作用相对复杂，可能通过AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号、抑制SMAD3磷酸化和p300活性降低胶原表达。总体而言，PPAR是脂代谢与免疫信号的整合器，既降低肝细胞脂毒性和损伤相关分子模式（DAMPs）释放，又减轻Kupffer细胞激活和继发炎症瀑布，因而具备抗纤维化与免疫调节双重价值。
5. Pharmacological Modulation of PPAR Agonists in Chronic Liver Diseases: From Receptor Selectivity to Clinical Applications
本部分系统梳理PPAR激动剂的药理分类及临床应用。文章将其分为选择性激动剂、双重激动剂和泛PPAR激动剂三类。PPARα激动剂以fibrate类为代表，主要增强肝脂肪酸β氧化、调节脂蛋白代谢与胆汁酸稳态，在PBC中积累了最充分的证据；fenofibrate和bezafibrate可改善胆汁淤积生化指标，但在晚期肝病中需警惕血肌酐升高、肾功能损害及肌痛等不良反应。选择性PPARγ激动剂噻唑烷二酮类，尤其pioglitazone，在MASLD/MASH中显示出最一致的组织学改善证据，可改善脂肪变性、炎症及部分纤维化指标，但其体重增加、液体潴留和心力衰竭风险限制了广泛使用。选择性PPARβ/δ激动剂中，seladelpar在PBC中的研究最为深入，能够显著降低ALP并改善瘙痒，且总体耐受性较好。
双重激动剂方面，saroglitazar（PPARα/γ）在代谢异常显著的MASH患者中可改善ALT、肝脂肪含量与胰岛素抵抗；elafibranor（PPARα/δ）在MASH早期研究中曾显示MASH缓解趋势，但后续Ⅲ期试验未达主要终点，因而其MASH开发中止。然而在PBC中，elafibranor表现出明确的生化获益，并已基于替代终点获得加速批准。对于PSC，PPAR激动剂开发尚处早期，elafibranor在Ⅱ期研究中显示ALP下降，但长期临床获益仍未确定。
泛PPAR激动剂以lanifibranor最具代表性。文章指出，该药同时作用于PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，兼具改善脂肪变性、胰岛素抵抗、炎症与纤维化的综合效应。在NATIVE Ⅱb期试验中，lanifibranor可实现Steatosis Activity Fibrosis（SAF）评分改善、坏死炎症减轻及纤维化下降，并伴随脂代谢和全身炎症指标改善。目前NATiV3 Ⅲ期研究正在进一步验证其长期有效性与安全性。总体而言，作者认为PPAR药物已经从单一受体调节走向多靶点整合干预，但大多数研究仍主要依赖生化和组织学替代终点。
6. Lights and Shadows of PPAR Pharmacological Modulation in the Management of Chronic Liver Disease: Where Are We?
本部分重点讨论安全性与证据局限。MASLD/MASH中，pioglitazone虽证据充分，但液体潴留、外周水肿、体重增加及心力衰竭风险显著。相比之下，lanifibranor在Ⅱb期研究中总体不良事件停药率较低，尽管存在体重增加，但伴随胰岛素、稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及高敏C反应蛋白等指标同步改善，作者据此提出“代谢性健康体重增加”的概念。saroglitazar的现有试验与真实世界研究则显示较好耐受性，且未出现典型PPARγ相关水钠潴留不良反应。
在PBC中，PPAR激动剂总体耐受性较好，Meta分析未见严重不良事件显著增加。seladelpar除改善ALP外，对瘙痒的改善尤具临床意义；elafibranor则需关注个别转氨酶升高信号。作者同时强调，现有证据存在显著局限：不同试验纳入标准、终点定义、随访时长和病理评分体系差异较大；大多数研究未评价肝失代偿、移植、肝相关死亡或心血管死亡等硬终点；缺乏基于组学、生物标志物或表型分层的精准受益人群识别。因此，当前证据虽高度鼓舞，但尚不足以完全证明PPAR激动剂能够改变疾病自然史。
7. Future Perspectives in Pharmacological Modulation of PPARs
文章最后展望PPAR治疗在精准肝病学中的发展方向。作者提出，未来应从“one-size-fits-all”转向基于多组学、肠-肝轴、遗传变异、代谢表型和人工智能（AI）数字表型的个体化治疗。对于MASLD/MASH，PNPLA3、TM6SF2、HSD17B13等遗传变异，微生物群组成及暴露组因素，可能影响PPAR激动剂疗效和适用人群。对于PBC，则可能通过基线ALP、瘙痒负担、炎症细胞因子谱及纤维化分期进行治疗分层。文章还强调PPAR激动剂与GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂、THR-β激动剂、FXR激动剂及抗纤维化药物联用的前景，认为联合治疗更符合慢性肝病“多重打击”病理模型。
在新一代分子开发方面，作者提到去氘稳定化（R）-pioglitazone、来源于微生物代谢物的新型pan-PPAR配体以及亚型选择性组合策略，均可能在保留疗效的同时降低类效应毒性。与此同时，未来研究必须超越替代终点，建立长期结局试验、延伸随访项目及真实世界多组学数据库，以验证PPAR激动剂对肝失代偿、移植、死亡及心血管事件的真实影响，并推动其从“机制合理”走向“结局获益明确”的精准治疗基石。
8. Conclusions
结论部分认为，PPAR激动剂是慢性肝病中最具前景的机制导向治疗策略之一，能够同时作用于代谢、炎症、胆汁淤积与纤维化等关键病理环节。当前在MASLD/MASH及胆汁淤积性肝病中，选择性、双重及泛PPAR激动剂均已显示出重要临床潜力。然而，现阶段主要证据仍集中于ALP、胆红素、转氨酶、脂肪变性、炎症及纤维化等替代终点改善，尚缺乏对肝失代偿、肝移植、肝相关死亡、心血管事件及总死亡率下降的充分证明。未来，长期、足够样本量的随机试验，以及精准分层、联合治疗和AI驱动的个体化决策，将决定PPAR靶向治疗能否真正成为精准肝病学的核心组成部分。
