摘要
背景：阿尔茨海默病在全球范围内影响着超过5500万人，目前尚无能够改变疾病进程的疗法。作为中枢神经系统内的免疫细胞，小胶质细胞在疾病进展过程中会在保护性状态和病理状态之间不断转变。单细胞测序及代谢组学领域的最新研究表明，小胶质细胞的功能并非仅限于简单的M1/M2极化状态。本综述将这些研究成果整合到一个框架中，探讨了小胶质细胞的可塑性、代谢重编程以及细胞间通讯在阿尔茨海默病中的作用。方法：我们回顾了2020年至2026年间关于阿尔茨海默病中小胶质细胞生物学的最新研究，重点关注疾病相关小胶质细胞的发育过程、代谢重编程、免疫检查点以及胶质细胞间的相互作用。结果：在疾病早期，小胶质细胞表现为具有保护作用的吞噬特性（M2型、DAM1/2型）；而随着病情发展，它们会转变为促炎状态或耗竭状态（M1型、终末炎症小胶质细胞、脂滴积累型小胶质细胞）。TREM2/SYK吞噬机制、Piezo1机械转导信号、TAM受体信号通路以及HK2酶、铁元素、APOE4调控的脂质代谢等关键途径共同推动了这些状态的转变。此外，小胶质细胞还会通过IL-3、补体C3、MHC-I和MHC-II分子与星形胶质细胞、T细胞及外周免疫细胞发生相互作用，从而形成胶质-免疫网络，影响Aβ蛋白的清除、tau蛋白的传播以及突触结构的稳定性。结论：针对小胶质细胞的功能状态进行精准干预，而非采用广泛的免疫抑制措施，是一种具有前景的疾病修饰策略。未来的治疗方法应结合代谢重编程、胶质网络调控以及免疫检查点调节，以便在疾病早期保持小胶质细胞的保护性功能，同时抑制疾病晚期的病理激活和耗竭现象。
