综述：运动在心血管疾病与阿尔茨海默病共病中的作用：基于血液生物标志物的视角

《Cells》：Role of Exercise in Cardiovascular Disease and Alzheimer’s Disease Comorbidity: A Blood Biomarker Perspective

　　

随着全球人口老龄化进程加速，心血管疾病（CVD）与阿尔茨海默病（AD）共病已成为全球疾病负担的重要来源，二者存在相互作用的病理特征。本综述系统梳理了CVD-AD共病的发病机制，涵盖脑灌注不足与蛋白聚集、氧化应激与炎症、代谢紊乱与遗传因素三大维度，并评估了磷酸化tau217（p-tau217）、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）、神经丝轻链（NfL）、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）及微小RNA（miRNAs）等血液生物标志物在该共病中的监测价值。研究人员进一步阐释了运动改善共病的五大生理机制：修复脑灌注不足与内皮损伤、加速β淀粉样蛋白（Aβ）清除并抑制tau蛋白过度磷酸化、减轻炎症反应、保护神经元结构与血-脑屏障（BBB）完整性、改善代谢紊乱，同时详细分析了运动靶点与血液生物标志物的动态关联。在此基础上，综述对比了不同运动模式（包括有氧运动、抗阻运动、联合运动及传统身心运动等）对共病的影响差异，整理了针对CVD-AD共病的临床运动处方框架及相关安全注意事项，同时系统归纳了当前主流的药物与营养干预策略，客观探讨了其与运动干预联用时的潜在交互作用。未来研究需整合多组学技术，逐步完善共病临床数据库，旨在开发更具靶向性的个体化运动处方，为CVD与AD共病患者的早期风险预警与疾病管理提供科学理论支撑。

1. 1.
   引言
   心血管疾病与阿尔茨海默病是老年人群致残、致死的主要病因。CVD涵盖动脉粥样硬化（AS）、心力衰竭（HF）、心房颤动（AF）、冠状动脉疾病（CAD）等心脏及血管病变，是全球首要死亡原因；AD则以Aβ沉积形成的老年斑、过度磷酸化tau蛋白构成的神经原纤维缠结（NFTs）及神经元损伤为核心病理特征，是最常见的痴呆类型。二者存在显著共病关联：CVD是AD的核心危险因素，约三分之一的AD相关痴呆病例归因于可调控的动脉粥样硬化性心血管风险因素；反之，神经退行性疾病引发的自自主神经功能障碍可导致心律失常，进而诱发CVD。现有临床实践中，当合并心血管风险因素的患者出现认知下降时，心血管系统已对脑组织造成长达数十年的慢性损伤，因此亟需早期识别共病的诊断指标。神经影像学检查因成本高昂难以大规模应用于心血管风险人群筛查，而血液生物标志物具有微创、可及性强等优势，为共病监测提供了理想路径。当前共病干预主要依赖药物与营养支持，但单一干预存在副作用、长期成本高等局限，运动作为多靶点非药物干预手段，可通过重建心脑连接改善共病状态，本综述即围绕共病机制、血液生物标志物价值及运动的改善作用展开系统梳理。
2. 2.
   检索策略与纳入标准
   本叙述性综述基于PubMed、Web of Science、Embase数据库近十年的文献检索，采用模块化检索策略，覆盖四大核心主题领域：CVD与AD共病（关键词含“心血管疾病”“高血压”“心力衰竭”“心房颤动”“动脉粥样硬化”“阿尔茨海默病”“痴呆”“认知障碍”“共病”“心脏-大脑轴”等）；CVD与AD血液生物标志物（关键词含“血液生物标志物”“血浆生物标志物”“β淀粉样蛋白”“tau蛋白”“磷酸化tau”“NT-proBNP”“NfL”“GFAP”“miRNAs”等）；运动与体力干预（关键词含“运动干预”“体力活动”“有氧运动”“抗阻训练”“高强度间歇训练”“联合运动”“太极拳”“瑜伽”等）；辅助干预（药物与营养，关键词含“药物治疗”“营养干预”“地中海饮食”等）。仅纳入英文同行评审文献。
3. 3.
   CVD与AD共病的致病机制
   3.1 脑灌注不足与蛋白聚集
   脑灌注不足以脑血流量减少为特征，是AD发病的核心机制，也是连接CVD与AD病理进展的关键环节。其诱因包括动脉狭窄或闭塞导致的结构性病变、脑血管血流动力学改变及血液成分异常引发的血液黏度升高，与AS、HF、AF等CVD密切相关。AS患者近端动脉无法有效缓冲血流压力，导致远端脑微循环受损、灌注储备下降；HF患者因低心输出量长期处于慢性脑灌注不足状态，40%-60%的患者存在不同程度认知障碍；AF患者脑灌注流速减慢，合并HF时认知损伤更为严重。上述疾病导致的慢性脑缺氧可激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α），分别通过转录与非转录途径增强β分泌酶（BACE1）和γ分泌酶活性，二者依次切割淀粉样前体蛋白（APP）生成Aβ。长期低灌注状态下，该适应性保护反应会引发血-脑屏障功能障碍，阻碍Aβ经正常转运代谢通路清除，最终导致Aβ在脑实质及血管壁大量沉积，加速共病进展。

3.2 氧化应激与炎症

氧化应激本质是活性氧（ROS）生成与内源性抗氧化系统清除能力的失衡。生理浓度ROS可作为信号分子维持稳态，但病理状态下过量ROS会激活核因子κB（NF-κB），诱导肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）释放，推动氧化应激向慢性低度炎症转化，影响心脏-大脑轴功能。线粒体是脑、心脏ROS的主要产生部位，也是氧化损伤的核心靶点：Aβ毒性或血管应激导致线粒体通透性转换孔（mPTP）开放，线粒体DNA（mtDNA）释放至胞质后，可激活cGAS-STING信号或直接触发NLRP3炎症小体，引发心脑组织免疫失调。错误折叠蛋白（如Aβ寡聚体、tau蛋白）可诱导内质网应激，激活未折叠蛋白反应（UPR），持续应激会通过激活转录因子4（ATF4）和CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白（CHOP）上调caspase-12介导的细胞凋亡，加速神经元丢失与心功能恶化。最新研究发现的“神经-心脏炎症小体轴”显示，AD患者脑组织产生的携带caspase-1、IL-1β的细胞外囊泡（EVs）可穿越血-脑屏障进入体循环，诱发外周血管与心脏炎症；炎症应激下，天冬酰胺内肽酶（AEP）通过C/EBPβ/AEP信号通路同时切割APP与tau蛋白，加剧神经退行性变与颈动脉斑块形成。ROS稳态失衡、线粒体损伤、蛋白毒性应激及二者的交互作用，构成了CVD-AD共病的核心炎症机制。

3.3 代谢紊乱与遗传因素

代谢紊乱主要通过胰岛素抵抗（IR）与血脂异常驱动共病进展。IR既是典型心血管风险因素，也是连接血管损伤与神经退行性变的关键环节：外周血管系统中，IR抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）信号，减少内皮细胞一氧化氮（NO）合成，同时激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路促进内皮素-1（ET-1）表达，导致血管持续收缩、组织血流减少，加速AS进展与脑灌注不足；中枢神经系统中，胰岛素信号功能障碍会增强糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）活性，驱动tau蛋白磷酸化与神经元缠结形成。胰岛素降解酶（IDE）同时调控胰岛素与Aβ的清除，高胰岛素环境下胰岛素竞争性结合IDE，会阻碍脑内Aβ清除，加速其病理沉积。

遗传因素方面，载脂蛋白E4（APOE4）基因型是AD最强的遗传风险因素，也是已知CVD风险因素：APOE4通过增强BACE1活性加速脑内Aβ生成；同时其偏好结合富含甘油三酯的脂蛋白，导致肝细胞低密度脂蛋白（LDL）受体下调，降低LDL摄取效率，升高血浆LDL水平，促进AS发展。DAB2IP基因在心血管与神经系统均发挥关键作用：其缺失会导致脂质清除障碍，加速AS斑块进展，同时引起海马及皮质神经元、血-脑屏障结构持续损伤，诱发神经退行性病变。WAS/WASL相互作用蛋白家族成员3（WIPF3）是CVD与AD的共同风险基因：AD中其下调促进小胶质细胞介导的神经炎症，加速神经元损伤；AS中其表达不足促进免疫细胞浸润至斑块，增强血管壁炎症反应。代谢紊乱通过增加Aβ聚集、损害血管功能、扰乱细胞信号传导，与相关遗传风险因素共同构成CVD-AD共病的核心病理链接。

1. 4.
   CVD与AD共病的血液生物标志物
   血浆生物标志物检测因微创、可及性强、检测性能可靠，成为共病诊断的理想选择。美国国家衰老研究所（NIA）与阿尔茨海默病协会（AA）最新修订的AD诊断标准已纳入血液生物标志物，并引入扩展ATX(N)模型，涵盖淀粉样蛋白（A）、tau蛋白（T）、神经变性（N）及反映神经炎症、突触功能障碍、血-脑屏障损伤等过程的新型生物标志物（X）。本综述将共病相关血液生物标志物分为T类（p-tau217）、N类（NfL）、X类（GFAP），以及CVD密切相关的NT-proBNP和共病相关miRNAs。
   4.1 p-tau217
   tau蛋白的核心生理功能是结合并稳定神经元微管。AD病理进程中，Aβ斑块沉积打破激酶激活与磷酸酶抑制的平衡，导致tau蛋白在Thr181、Thr217、Thr231等多个位点过度磷酸化。血浆p-tau217与脑脊液对应指标相关性良好，是目前最具潜力的AD血液生物标志物，诊断效能显著优于传统p-tau181。无症状CVD成人队列研究显示，55%的参与者血浆p-tau217水平升高，远高于年龄、遗传背景匹配的一般对照人群（22%），且其水平与蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评分呈显著负相关，可在未达到痴呆诊断标准的CVD患者中识别早期AD病理。纵向研究进一步证实，tau标志物阳性的老年CVD患者情景记忆、执行功能衰退速度显著更快，基线血浆p-tau217水平在合并CVD或肾功能损伤的 cognitively impaired人群中升高1.1-1.3倍，可作为共病早期识别的标志物。
   4.2 NT-proBNP
   NT-proBNP是心室壁应对压力或容量负荷过重时产生的内分泌信号，亚临床阶段血浆水平升高提示心功能下降（如泵血效率降低、心输出量减少）。主动脉僵硬导致的内皮损伤与脑微血管稀疏是共病进展的驱动因素，常伴随血浆NT-proBNP升高。其水平升高可独立预测AD发生，与认知下降密切相关：横断面与纵向研究均显示，高NT-proBNP水平与信息处理速度减慢、记忆力下降、白质损伤、脑萎缩、无症状脑梗死相关，反映脑灌注不足与微血管病变。量化研究显示，血浆NT-proBNP每升高1个标准差，灰质体积丢失相当于累积1.2年、白质病变负担增加相当于累积1.4年、白质纤维退化速率加快近4年；纵向数据进一步证实，NT-proBNP每升高1个对数单位，痴呆风险增加21%-28%。即使在无明显HF、NT-proBNP处于正常范围的人群中，其水平升高仍与整体认知、处理速度、执行功能下降显著相关，是心脑损伤早期识别的潜在标志物。
   4.3 NfL
   NfL是神经元细胞骨架的关键组分，富集于有髓鞘轴突的神经元中，血浆水平升高是轴突损伤的通用标志物。共病晚期，血浆NfL（pNfL）是评估脑结构损伤程度的经典指标：血管渗漏或内皮功能障碍时，胎盘生长因子异常升高导致白质高信号（WMH）体积增加，进而诱发胶质神经炎症与tau蛋白磷酸化，造成神经元轴突完整性丧失，NfL释放进入循环系统。pNfL位于神经血管轴病理级联的下游，反映神经纤维损伤的最终状态。多民族动脉粥样硬化研究（MESA）队列显示，pNfL水平与脑血管微结构损伤呈显著正相关；芝加哥健康与老龄化项目队列研究证实，心血管健康评分较高的个体基线pNfL浓度更低，且随年龄增长的年升高速率更慢，提示促进心血管健康可降低老年人群神经退行性疾病负担，pNfL可作为评估心血管健康干预 efficacy 的关键标志物。尽管pNfL在多种神经系统疾病中均升高，对AD的诊断特异性低于p-tau217，但在评估共病进展速率、预防共病相关认知下降、评价患者对治疗的反应方面具有重要价值。
   4.4 GFAP
   GFAP是星形胶质细胞特有的中间丝蛋白，参与细胞骨架组装与形态维持，其上调反映星形胶质细胞激活状态。在共病研究中，GFAP是连接血管损伤与AD早期炎症的关键介质：血管应激诱导促血管生成因子升高，增加WMH体积，进而激活星形胶质细胞并促进GFAP释放，驱动神经炎症。值得注意的是，星形胶质细胞的炎症状态并非血管损伤的简单副产物，而是AD核心病理进展的关键驱动因素：实验证据表明，仅有Aβ沉积不足以驱动大规模tau蛋白扩散，只有当GFAP水平升高时，Aβ沉积才能显著加速tau蛋白磷酸化及全脑扩散。MESA队列证实GFAP与WMH体积增加、海马萎缩呈正相关，凸显其在评估血管炎症所致脑结构完整性损伤中的独特价值。血浆GFAP是AD早期病理的敏感标志物，在脑内Aβ沉积已发生但尚未出现显著认知损伤的 preclinical 阶段，其表达升高早于pNfL等轴突损伤标志物，可敏感捕捉CVD风险向中枢神经系统炎症转化的转折点。联合检测血浆GFAP与p-tau217可更准确预测全认知域衰退，优化混合AD病理的分层。
   4.5 miRNAs
   miRNAs是一类小分子非编码RNA，通过调节mRNA降解调控蛋白水平，影响细胞增殖、分化、凋亡、代谢及免疫反应。其不仅可用于AD诊断与预后，也是诊断急性CVD或HF的快速精准工具。共病背景下，受损的心血管内皮或心肌细胞释放含有特定miRNAs的EVs进入循环系统，这些miRNAs因被包裹于脂质囊泡或蛋白复合物中而在血液与脑脊液中稳定性高，可穿越血-脑屏障作为信号分子将心血管应激信号从中枢神经系统传递至中枢神经系统，诱导AD等脑损伤。脂质代谢与淀粉样蛋白病理中，miR-33是胆固醇稳态的关键调节因子，通过抑制ATP结合盒亚家族A成员1降低高密度脂蛋白（HDL）生成，其过表达不仅加重AS，还降低Aβ清除效率，促进淀粉样斑块沉积；miR-425在内皮衰老与神经退行性变中发挥关键作用，在肥胖、糖尿病等心血管高风险状态下显著上调，同时驱动血管内皮细胞凋亡、tau蛋白异常磷酸化与神经元凋亡。慢性炎症中，促炎因子TNF-α诱导AD患者脑内miR-146a过表达，触发神经血管炎症并导致继发性神经元损伤。此外，miR-126a-5p、miR-532-5p、miR-222分别在心力衰竭、神经功能缺损、心肌肥厚中表达下调。上述证据表明，miRNA表达异常不仅与血管内皮损伤、AD中Aβ沉积、tau病理、突触功能障碍相关，还可反映全身代谢紊乱与复杂的跨器官调控网络，具有 biomarker 潜力。
2. 5.
   运动对CVD与AD共病的保护机制
   运动作为经典非药物干预手段，主要通过改善血流动力学、维持蛋白稳态、减轻神经炎症、保护神经结构完整性、改善代谢紊乱延缓共病病理进程，其通过调节分子信号通路影响心脏-大脑轴，为心血管系统与脑提供直接或间接保护。
   5.1 运动修复脑灌注不足与内皮损伤
   BNP与NT-proBNP水平持续升高是评估HF的重要指标，也与亚临床脑损伤、认知障碍相关。运动对其的调控呈现短期与长期效应：动物研究显示，短期高强度运动上调心肌功能受体NPR-A表达，下调NPR-C受体，增加BNP分泌，BNP结合NPR-A激活BNP/cGMP信号通路，降低外周阻力与心脏负荷，改善心肌灌注；临床试验证实，长期规律有氧运动可增强患者心肺功能，改善心室结构，降低室壁应力，减少BNP分泌需求，从而降低BNP与NT-proBNP基线水平，改善心功能并缓解共病相关脑灌注不足。HF运动康复患者的数据显示，运动后NT-proBNP增幅更大的患者死亡风险是增幅较小者的1.8倍，且该结果独立于年龄、左室射血分数等因素，提示NT-proBNP增幅变化可用于监测运动干预效果，同时预警持续升高患者的不良预后风险。
   除通过调节BNP与NT-proBNP改善心功能与灌注外，运动还可通过调控miRNA水平改善全身血流动力学并修复内皮损伤。miR-126是富集于内皮细胞与内皮祖细胞的心肌保护因子，在CVD-AD共病病理生理过程中表达降低。运动训练可上调肥胖个体及大鼠的miR-126表达，进一步研究显示，运动通过下调PIK3R2与SPRED1，激活PI3K/AKT/eNOS与MAPK信号通路，促进血管生成、修复内皮细胞、改善心功能；同时促进血管内皮生长因子（VEGF）信号转导，恢复脑微循环与心血管系统完整性，改善心脑轴功能。临床前研究还显示，运动通过上调miR-222抑制HMBOX1基因表达，诱导生理性心肌肥厚，同时抑制p27与HIPK1，促进心肌细胞增殖，改善共病背景下的脑灌注不足与细胞损伤。
   5.2 运动加速Aβ清除并抑制tau过度磷酸化
   Aβ沉积与tau蛋白过度磷酸化是AD的典型病理特征，与心功能下降、AS等CVD病理密切相关。运动通过清除Aβ与异常tau蛋白、抑制其生成改善共病。Aβ与异常tau的清除依赖水通道蛋白4（AQP4），其在AD中可从星形胶质细胞 dendrite 扩散至胞体或突起，呈现去极化分布。动物研究证实，高强度间歇训练（HIIT）可促进小胶质细胞从促炎M1型向抗炎M2型极化，同时驱动星形胶质细胞从促炎A1型向神经保护A2型转化，该过程可增加AQP4表达并恢复其极化分布，增强类淋巴系统 inflow，将皮层与海马区的异常tau蛋白与Aβ转运至外周循环，最终经肾脏排泄清除，减少Aβ与p-tau聚集及突触功能损伤。
   E3泛素连接酶在细胞内异常蛋白降解中发挥关键作用，包括热休克同源70 kDa蛋白相互作用蛋白（CHIP）与泛素羧基末端酯酶L1（UCHL-1）。CHIP与热休克蛋白70（HSP70）形成CHIP/HSP复合物，促进错误折叠蛋白泛素化并递送至蛋白酶体降解；UCHL-1参与APP与BACE1降解，在AD早期表达下调。研究显示，跑台运动可激活AD模型小鼠海马区PI3K/Akt通路，增加HSC70与CHIP的转录与表达，减少磷酸化tau形成；同时作为PI3K/Akt信号通路下游产物，UCHL-1通过抑制APP与BACE1生成减少Aβ产生，延缓AD进展。
   5.3 运动减轻炎症
   初级纤毛是哺乳动物细胞表面的单细胞非运动细胞器，是接收与转导细胞外信号的枢纽，在哺乳动物脑神经稳态维持中发挥关键作用，其功能异常与神经炎症、认知下降密切相关。运动可通过促进初级纤毛形成、增强星形胶质细胞神经保护功能改善AD病理：慢性脑灌注不足大鼠模型中，运动通过增加星形胶质细胞初级纤毛的数量与长度，抑制MAPK级联反应，降低JNK与ERK磷酸化，减少C3/GFAP阳性星形胶质细胞，增加S100A10/GFAP阳性星形胶质细胞，促使激活的星形胶质细胞从神经毒性A1型向神经保护A2型极化，减少炎性因子释放、增加神经营养因子释放，发挥神经保护作用。临床前研究显示，运动还可通过乳酸生成上调组蛋白H3K18乳酰化，促进小胶质细胞向抗炎表型极化，减轻神经炎症并改善认知功能。社区横断面队列研究发现，增加体力活动可通过降低血浆GFAP水平减轻神经炎症，延缓神经退行性变进展，该效应在非APOE4携带者中尤为显著。
   miR-146a作为炎症关键调节因子，也介导运动对共病的改善作用。动物研究中，有氧运动可上调miR-146a水平，其结合TRAF6 mRNA的3'非翻译区（3'UTR）抑制TRAF6表达，下调 Toll 样受体4（TLR4），进而抑制NF-κB信号通路，减少炎性因子与趋化因子表达分泌，改善AS小鼠血管炎症损伤并促进血管生成。HF患者中急性运动可导致miR-146a短暂升高，但总体趋势为显著降低，可能与急性运动本身构成系统性炎症刺激，机体通过上调miR-146a缓解炎症应激、驱动血管生成，而规律运动频率增加后机体对该刺激产生免疫耐受、血管生成需求降低有关。AD患者脑脊液中miR-146a过表达但血浆中表达不足，其通过靶向补体因子H（CFH）并结合其3'UTR下调CFH表达，解除其对NF-κB通路的抑制，加重神经炎症并形成恶性循环。急性抗阻运动可降低循环miR-146a水平，运动是否通过靶向miR-146a/CFH轴增加CFH表达或恢复AD脑内miR-146a水平，从而减轻神经炎症、改善认知功能障碍，仍需进一步机制研究。
   5.4 运动保护神经元结构与血-脑屏障
   微观分子层面，缺乏体力活动导致的脑与脊髓运动神经元变性伴随NfL水平升高，pNfL水平升高是CVD与AD患者的常见病理特征，运动可通过降低pNfL水平发挥神经保护作用。HIIT可通过靶向犬尿氨酸（KYN）通路调控pNfL：KYN是色氨酸（TRP）的主要分解代谢通路，可产生神经保护性犬尿酸（KA）或神经毒性喹啉酸（QA）两种产物。运动激活KYN通路，促进其代谢向KA生成偏移，使QA/KA平衡向神经保护状态转变，同时降低pNfL水平，减轻神经元损伤，改善患者共病病理状态。
   宏观脑结构层面，tau蛋白病理导致的皮层下海马与杏仁核神经元树突复杂性降低是AD的早期征象。临床前研究显示，运动可增加AD小鼠海马与杏仁核脑源性神经营养因子（BDNF）与 tropomyosin 受体激酶 B（TrkB）水平，激活下游AKT/ERK信号通路，最终恢复海马与杏仁核的树突结构。临床试验证实，为期1年的有氧运动联合拉伸干预可通过减缓皮层厚度减少，改善久坐健康老年人的认知功能；大规模横断面研究显示，运动与皮层厚度增加、脑体积增大相关，提示其潜在的神经保护作用。
   血-脑屏障作为神经血管单元的功能组分，在CVD-AD共病防治中发挥关键作用。紧密连接松动、周细胞损伤、低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）缺乏导致的血-脑屏障功能障碍是认知下降的主要诱因。最新动物研究显示，16周跑台训练刺激脑神经元释放miR-532-5p，其直接结合肝配蛋白A4（EPHA4）的3'UTR抑制EPHA4表达，增加周细胞相关蛋白PDGFRβ、NG2及紧密连接蛋白的表达水平；同时运动调控的miR-532-5p/EPHA4信号通路还可增强LRP1介导的Aβ外流清除效率，修复血-脑屏障结构并增强其功能完整性，阻止纤维蛋白原、白蛋白等有害血液成分进入脑组织，从物理防御层面改善中枢神经系统病理状态。
   5.5 运动改善代谢紊乱
   衰老过程中，代谢功能障碍在CVD、AD、2型糖尿病等慢性病中备受关注，主要表现为IR、血脂异常与肥胖。运动在此背景下具有多重获益：大量研究证实，运动可改善外周胰岛素敏感性，增强骨骼肌胰岛素信号转导，激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）促进葡萄糖转运与代谢，增加线粒体生物合成与氧化能力，最终改善胰岛素敏感性，降低心血管风险。同时，运动可通过改善中枢神经系统中IR影响认知：中枢IR是AD患者的核心特征，此类人群脑内胰岛素跨血-脑屏障转运显著减少。小鼠自愿跑轮运动实验显示，急性运动可增强胰岛素跨血-脑屏障转运，增加胰岛素血管结合水平，改变中枢胰岛素受体信号，且该效应存在性别差异：雄性小鼠全脑胰岛素转运率与嗅球胰岛素血管结合水平显著升高，雌性小鼠全脑胰岛素转运率无显著变化，下丘脑胰岛素血管结合水平显著降低，可能与性激素、运动强度等因素相关。
   此外，运动通过调节运动因子分泌改善代谢功能，延缓共病进展。鸢尾素是运动过程中骨骼肌主要产生的运动因子，通过将白色脂肪组织转化为棕色脂肪组织促进能量或三磷酸腺苷（ATP）生成，激活AMPK/mTOR信号通路改善胰岛素敏感性，减少脂肪堆积。运动促进鸢尾素分泌的同时，还可升高体内BDNF水平，后者通过促进海马神经元与突触生成增强认知功能；近年横断面研究还发现BDNF可影响血糖稳态与胰岛素敏感性，提示运动诱导的BDNF在调控代谢与脑健康中具有多效作用。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是调节能量代谢、维持线粒体稳态、预防CVD并具有神经保护作用的肝因子，运动诱导的FGF21不仅可直接作用于心血管系统，减少血管内皮损伤与异常脂质沉积，还可通过抑制NF-κB与AMPKα/AKT信号通路降低脂质过氧化产物，通过减轻氧化应激与炎症保护血-脑屏障，优化脑血管与神经元的结构与功能。综上，运动通过增强胰岛素敏感性、优化脂质代谢、促进运动因子分泌，协同调控机体能量与物质代谢，在改善CVD-AD共病中发挥关键作用。
3. 6.
   不同运动模式对CVD与AD共病的影响
   运动介导的多元分子机制为改善共病提供了理论基础，现有临床证据显示，不同运动模式对不同疾病或同一疾病的不同阶段获益存在差异。当前研究主要聚焦于有氧运动、抗阻运动、联合运动及其他身心运动模式，多数研究针对单一疾病，针对CVD-AD共病共病患者的循证推荐仍有限。
   6.1 有氧运动
   有氧运动是指在充足氧供条件下进行的规律、持续、有目的、有意识的体力活动，作为核心临床干预手段，在增强心脏泵血效率、改善血管舒张功能、提升心肺功能方面优势显著。多项老年认知障碍或AD患者研究显示，6-12个月有氧运动干预可显著提高峰值摄氧量（VO₂peak），后者是评估心肺适能、预测CVD患者预后的关键指标。研究提示，运动诱导的心肺耐力改善与白质等脑结构完整性呈正相关，可能是有氧运动获益与认知功能改善的关联纽带。中等强度有氧运动可增强各年龄段中老年人的心血管功能，主要通过改善血管舒张功能、内皮功能与微血管功能实现。
   多数实验数据显示，有氧运动推荐频率为每周3-5次，CVD患者建议至少每周3次，以维持心肌训练刺激与血管舒张效应。单次运动时长通常为20-60分钟，每周至少累计150分钟中等强度或75分钟高强度有氧运动。临床多采用涉及大肌群的持续性有氧运动模式，包括快走、骑行、跑台行走、游泳等。运动强度是干预的核心指标：CVD合并AD患者初始推荐中等强度（40%-60%心率储备，HRR），体能较好者可逐渐过渡至高强度（80% HRR），获益可能优于低强度运动。需注意，CVD患者常服用β受体阻滞剂，其可降低静息与运动心率、心输出量与心肌收缩力，采用传统最大心率（HR_max）监测可能导致实际运动强度高于目标值，诱发过早疲劳、低血压甚至心肌缺血。研究显示β受体阻滞剂对主观疲劳度（RPE，Borg 6-20量表）无显著影响，因此推荐采用RPE控制运动强度，设定为12-14（有点累）。
   6.2 抗阻运动
   抗阻运动是通过外部阻力诱导肌肉收缩的体力活动，对心血管风险因素与CVD具有明确生理与临床获益。1级高血压患者研究显示，9周抗阻训练可降低收缩压与舒张压4-8 mmHg，同时降低总外周阻力，改善心血管功能。抗阻运动在改善或维持肌肉量与肌力方面具有独特优势，可能通过改善认知障碍患者的脑结构可塑性增强认知功能：12周抗阻运动干预可显著增加海马旁皮层与右侧内嗅皮层厚度，二者是记忆与空间认知的核心区域，通过该作用有效改善海马复合体认知功能，延缓MCI风险老年人群的神经元丢失。6个月渐进式抗阻运动干预可保护AD易损海马亚区，增加海马结构可塑性，提升全身肌力。
   为保障心肌充分恢复、降低急性心血管事件风险，推荐CVD合并AD患者每周非连续训练2-3次，两次训练间隔至少1天休息。欧洲心脏病学会推荐每次1-3组，每组8-12次重复。虚弱老年人可从每次1组、每组10-15次重复、40%-50% 1RM（一次重复最大值）的中等强度开始，若连续两次训练某动作可多完成2次重复，则每组重量可增加2%-10% 1RM，后续逐渐提升至70%-80% 1RM。运动形式可包括哑铃、俯卧撑、深蹲、器械训练、弹力带等，涵盖8-10个不同大肌群的训练动作。抗阻运动中需特别注意避免瓦氏动作，该呼吸模式导致胸内压骤升，可诱发心绞痛、心律失常、微血管破裂等不良事件，需保持节律性呼吸，发力时呼气、放松时吸气。研究显示短期抗阻运动即可为CVD患者带来健康获益，因功能受限或偏好问题无法完成有氧运动时，抗阻运动是合适的替代方案，可能提高运动依从性。
   6.3 其他运动
   传统单一模式有氧或抗阻运动可能无法全面改善患者功能，高强度间歇训练（HIIT）、有氧-抗阻联合运动、瑜伽、太极拳、八段锦等新兴模式显示出额外获益。联合运动可改善CVD患者心血管功能、增强心肺耐力；对认知障碍人群，联合运动不仅可改善MCI老年人的执行功能、记忆力与整体认知功能，还可增强AD患者的整体身体功能与心血管功能，且存在运动获益与强度的剂量-反应关系，即更高强度运动改善效果优于低强度。患者可每周运动3次，每次结构为10分钟热身、30分钟有氧运动、20分钟抗阻训练，各组分强度与设备参考单一模式指南，初始推荐中等强度。但联合运动动作模式多样，在老年人群中运动依从性可能不占优势。
   太极拳、八段锦等传统中国运动具有成本低、易推广、依从性高的特点，为CVD-AD共病患者提供了新的干预策略。证据显示，太极拳可改善CVD老年人的血管舒张功能，降低血压与血脂水平，疗效优于传统单一模式有氧运动，同时在AD早期预防中可改善认知功能与记忆力；八段锦可增强HF老年人的身体功能与生活质量。推荐每周练习3-5次，每次45-60分钟，中等强度（40%-60% HRR）。瑜伽由呼吸控制、冥想、放松练习组成，在减少急性心血管事件、增强认知、缓解焦虑抑郁方面作用显著，具有低风险、高包容性的特点，适合初学者或放松阶段采用，推荐每周1次，每次30-60分钟。上述运动模式练习过程中包含社交互动，在改善患者心理健康方面具有额外获益。需注意根据疾病分期调整干预方案：显著认知障碍患者可能因复杂套路导致认知过载与焦虑，需简化动作以降低学习强度，实现更佳干预效果。
4. 7.
   CVD与AD共病的药物治疗与营养干预
   7.1 药物治疗
   心血管功能障碍、慢性炎症与全身代谢紊乱是血管病理与神经退行性疾病的核心驱动因素，临床治疗主要依赖药物策略，可分为三大类：血流动力学与血管完整性调节剂、神经免疫与炎症级联抑制剂、代谢重塑与蛋白稳态保护剂。
   血流动力学与血管完整性调节剂主要包括肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂坎地沙坦、β受体阻滞剂与抗血小板药阿司匹林。坎地沙坦可降低高血压与非高血压AD患者脑内Aβ水平，增强皮层下脑连接，产生显著认知改善。β受体阻滞剂可改善心功能：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中，RAS抑制剂适用于所有年龄段，β受体阻滞剂的获益存在年龄差异，80岁以下患者使用与全因死亡率、心血管死亡率降低相关，80岁及以上患者未观察到该关联。阿司匹林作为抗血小板药，核心价值在于预防微栓塞、维持脑血流：大规模临床试验显示，无基础心血管疾病的健康老年人每日低剂量阿司匹林不能降低AD发病率或延缓整体认知下降；但冠心病（CHD）患者或心血管极高危人群长期（10年及以上）使用阿司匹林可显著降低AD风险。
   神经免疫与炎症级联抑制剂主要包括抗IL-1β抗体卡那单抗与秋水仙碱。大规模随机安慰剂对照试验显示，高剂量卡那单抗作为抗炎药可降低IL-6与CRP水平，显著减少心血管事件发生，但因成本高昂与致命性脓毒症潜在风险，未被采纳用于心血管治疗。秋水仙碱安全性优于卡那单抗且成本较低，已被用于冠状动脉疾病二级预防中降低心血管残余风险，临床研究显示其可减少慢性冠心病患者心血管死亡、心肌梗死或卒中发生率，但需注意轻微增加肺炎风险。
   代谢重塑与蛋白稳态保护剂主要包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂与钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂。GLP-1受体激动剂最初用于糖尿病与肥胖治疗，包括利拉鲁肽、司美格鲁肽等，可穿越血-脑屏障，影响胰岛素信号、神经炎症过程及淀粉样蛋白、tau相关通路，在CVD与AD治疗中发挥作用。SGLT2抑制剂亦具有神经保护与代谢保护作用，其通过促进脂肪酸氧化诱导轻度酮症，增加循环β-羟基丁酸水平，在脑胰岛素抵抗期间作为替代能源维持神经元线粒体ATP生成，减轻Aβ相关氧化损伤。与肠促胰素类似物相比，SGLT2抑制剂可显著降低痴呆总体风险，疗效优于GLP-1受体激动剂。
   7.2 营养干预
   在CVD与AD共病的复杂病理网络中，非药物营养干预与天然产物在改善外周心血管内皮功能、缓解中枢神经退行性病变中发挥重要作用。
   地中海饮食（MDS）、DASH饮食、MIND饮食是推荐的健康膳食模式，富含多不饱和脂肪酸与植物多酚。横断面研究显示，MDS与AD生物标志物相关，可降低血浆NfL水平，在APOE4携带者中，MDS与血浆p-tau181的负相关性强于非携带者；MDS与血浆GFAP呈负相关，但该相关性仅在78岁及以上参与者中观察到。
   维生素D与维生素E等营养补充剂可维持神经血管单元结构完整性。维生素D作为类固醇激素，可特异性结合脑微血管内皮细胞维生素D受体，通过转录级联直接上调并维持血-脑屏障关键紧密连接蛋白的表达与稳定性。维生素E作为经典脂溶性抗氧化剂，可有效延缓循环系统中LDL与HDL的脂质过氧化，最终延缓外周动脉粥样硬化斑块进展。
   植物提取的天然多酚类化合物是改善心脑血管炎症、纠正淀粉样蛋白清除障碍的重要工具。白藜芦醇是 potent SIRT1激动剂，激活的SIRT1信号通路不仅通过增加eNOS活性保护心血管系统，还可上调中枢神经元ADAM10的转录表达，促进APP经非淀粉样蛋白途径切割，减少Aβ生成。姜黄素可穿越血-脑屏障，直接与小分子Aβ结合，体外与体内均可抑制其聚集与纤维形成；分子层面，姜黄素可抑制NF-κB与NLRP3促炎通路，同时激活Nrf2抗氧化通路，最终减少小胶质细胞炎性细胞因子释放。
   7.3 运动与药物、营养干预的协同
   CVD与AD共病治疗中，多模式干预已成为主流趋势。运动与药物、膳食干预或天然化合物联用在体内产生复杂效应，可表现为协同、平行或衰减作用。芬兰老年认知障碍与残疾预防研究显示，接受有氧联合抗阻运动、MDS、心血管风险管理的联合干预组，整体认知功能、执行功能、处理速度的改善显著优于单一干预组，呈现强协同效应。研究亦证实GLP-1受体激动剂与运动联用具有叠加互补获益，可促进可持续减脂，同时减轻不良代谢适应。另一项随机临床试验显示，有氧联合抗阻运动可显著改善MCI老年人的认知功能，但额外添加高剂量维生素D并未进一步增强运动的认知获益，提示二者为平行而非叠加效应。此外，运动与营养干预联用也可能产生衰减效应：研究显示补充白藜芦醇反而抵消了老年男性运动训练带来的心血管获益（包括心肺耐力改善与降压效应）。
5. 8.
   结论与未来展望
   CVD与AD共病通过心脏-大脑轴实现跨器官病理传递。心脏作为外周循环核心与内分泌器官，其功能异常不仅导致慢性脑灌注不足，还通过氧化应激与慢性炎症加速Aβ聚集、tau磷酸化与轴突损伤；代谢紊乱（主要为IR与脂质异常）与遗传风险因素（以APOE4为代表）在共病发生发展中发挥关键作用。现有证据显示，CVD-AD共病相关血液生物标志物在共病不同阶段发挥差异化作用：CVD病理通常早于AD，p-tau217与NT-proBNP可早期识别CVD患者的认知下降，预测个体未来AD风险；NfL用于评估共病晚期脑损伤程度，也可评价干预效果；GFAP主要反映共病早期炎症状态，可捕捉血管炎症向神经炎症转化的节点；miRNAs作为稳定性较高的信号分子，其水平反映共病背景下的机体代谢状态，在CVD-AD共病诊断与预后中具有重要价值。
   运动可通过调节多条信号通路改善CVD-AD共病，作用于血液生物标志物等靶点产生下游生物学效应。不同运动模式对共病的影响存在差异：有氧运动临床应用最广，可有效改善心血管与心肺功能；抗阻训练在增强肌力、修复脑结构方面具有额外获益；传统单一模式运动干预存在局限性，联合有氧与抗阻运动可最大化干预获益，但患者依从性仍是挑战；随着文化交流深入，瑜伽、太极拳、八段锦等传统身心运动被纳入干预策略，在改善心理状态与生活质量方面具有额外价值。
   尽管运动干预研究不断深入，但多数聚焦于单一疾病，针对共病运动效应的证据仍显不足。临床实践中，CVD与AD的运动干预极少孤立实施，多与阿司匹林、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等标准药物治疗，或MED、维生素D补充、天然化合物补充等营养干预联合应用。在此背景下，尽管运动干预与药物、营养因素可能存在潜在交互作用，当前针对CVD-AD共病的临床证据仍有限，不足以支持多模式协同干预或精准化运动处方的临床决策。未来需开展探索性临床试验，评估不同运动干预对共病的实际影响，逐步