基于香豆素和单萜片段并通过杂环结构连接的TDP1抑制剂的分离合成与生物学评价

《International Journal of Molecular Sciences》：Synthesis and Biological Evaluation of TDP1 Inhibitors Based on Coumarin and Monoterpenoid Fragments Conjoined by Heterocyclic Moieties

　　

摘要

酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1（TDP1）是开发能够克服肿瘤对拓扑异构酶1（TOP1）抑制剂耐药性的药物的重要靶点，而TOP1抑制剂是一类具有临床应用价值的抗肿瘤药物。本文描述了通过刚性异噁唑和1,2,3-三唑杂环连接子，将香豆素与单萜结构结合而设计合成的新型TDP1抑制剂。这类化合物的合成是通过氰氧化物与炔烃的[3 + 2]环加成反应以及铜催化的点击化学反应实现的。生物实验表明，连接子的性质对化合物的活性起着关键作用。异噁唑连接的化合物对TDP1具有很强的抑制作用，其IC₅₀值在亚微摩尔到低微摩尔范围内（0.8–3.2 μM）。总体而言，这些数值略高于三唑连接的类似物，后者的IC₅₀值在1.1到23.3 μM之间。在无细胞毒性剂量下，化合物26e和16b能提高人类宫颈癌（HeLa）细胞对TOP1抑制剂拓扑替康的敏感性，从而证明了这类结构作为联合化疗成分的潜力。