综述：慢加急性肝衰竭：被风暴侵袭的侵蚀悬崖——一项叙事性综述

《International Journal of Molecular Sciences》：Acute-on-Chronic Liver Failure: An Eroded Cliff Hit by a Storm—A Narrative Review

　　

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一种快速进展且高度致命的临床综合征，以多器官功能衰竭为特征，主要由严重的全身炎症反应所驱动。由“细胞因子风暴(cytokine storm)”触发的病理生理级联反应，随后演变为深度的免疫麻痹(immune paralysis)。这一现象由单核细胞、中性粒细胞及其他免疫细胞的功能障碍驱动，并因这些细胞转变为效率较低的产能机制（主要是有氧糖酵解(aerobic glycolysis)，其中磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway, PPP)贡献NADPH和生物合成前体而非ATP）而导致的细胞能量代谢受损所加剧。该过程还因肠-肝轴(gut–liver axis)的破坏而进一步恶化，其中严重的菌群失调(dysbiosis)和肠道屏障完整性受损促进了病原体易位。除了肠道，肝-脾轴(liver–spleen axis)构成了第二个放大环路：研究人员提出，充血且免疫重塑的脾脏可能维持门静脉高压，为循环细胞因子池做出贡献，并将促纤维化信号传回肝脏。结合全身性内皮功能障碍，这被认为导致了外周器官的衰竭。这一级联反应被呈现为一个综合模型，由部分重叠的机制假说和异质性证据构成——其中许多证据源自对肝硬化或动物模型的研究，并且仍需要更深入、针对ACLF的特异性研究，而非一个已完全确立的、严格线性的序列。迄今为止，尚无特定的靶向疗法可用，肝移植(liver transplantation)仍是唯一能显著改善患者预后的干预措施。实验性的免疫调节方法，包括粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF)、静脉白蛋白补充、治疗性血浆置换、间充质干细胞疗法(mesenchymal stem cell therapy)和抗细胞因子药物，代表了有前景的治疗途径。尽管如此，如何根据疾病不断演变的病理生理阶段适当地调整这些干预措施，仍然是一个重大的临床挑战，凸显了开发针对特定分子通路的精准疗法的关键需求。

1. 引言

慢加急性肝衰竭(ACLF)是一种相对较新定义的、在慢性肝病（伴或不伴肝硬化）患者中发生的、高度致命的临床综合征。其特点在于多器官功能衰竭（包括肝脏以及至少以下五个器官或系统之一：泌尿系统、中枢神经系统、呼吸系统、心血管系统和凝血系统）的快速发生。该综合征的短期死亡率仍然极高，从ACLF-1的约20-30%到ACLF-3的28天死亡率超过70%不等。正如欧洲PREDICT研究的结果所示，ACLF不仅仅是失代偿的终末期，而是一种具有不同临床病程和预后特征的独特病理生理学实体。尽管文献中存在该综合征的各种地域性定义，但其病理生理学基础具有共同起源。不同联盟采用的诊断标准在表1中进行了总结。更准确地说，根据欧洲肝脏研究协会-慢性肝衰竭联盟(EASL-CLIF)标准，孤立性肾衰竭本身足以定义ACLF，而单一的非肾性器官衰竭仅在同时伴有肾和/或脑功能障碍时才符合条件；2025年EF-CLIF国际共识随后标准化了肝脏、肾脏、脑、凝血、消化、循环和呼吸衰竭的定义，以及主要的诱发因素，以协调全球范围内ACLF的识别和治疗方式。关键的是，2025年亚太肝脏研究协会(APASL)京都共识代表了统一这些区域定义的全球性努力之一，该共识召集了APASL、欧洲肝脏研究协会(EASL)和美国肝病研究协会(AASLD)的利益相关方，并将这些先前平行且未协调的联盟定义重新构建为单一类型，而非将其作为独立的范畴呈现：A型ACLF对应于APASL/日本的概念（首次急性肝损伤，无既往失代偿或肝外损伤，可能可逆，28天死亡率约30-40%），而B型ACLF涵盖了在已失代偿的肝硬化基础上产生的AASLD、EASL-CLIF、NACSELD定义；与HBV相关的COSSH定义，通常在非失代偿的慢性乙型肝炎基础上发展，主要与A型一致，与表1相符。基于约10,500名患者的AARC数据库，京都共识正式引入了“黄金治疗窗”、“移植窗”以及治疗性血浆置换作为一种公认的治疗模式；因此，表1是在这个统一框架内呈现的。大多数ACLF发作由明确的触发因素诱发，这些因素表现出显著的地域差异性。在西方人群中，重度酒精相关性肝炎和细菌感染占主导地位，而在亚洲国家，最常见的触发因素是乙型肝炎病毒(HBV)感染的再激活。然而，值得强调的是，在大约30-40%的患者中，无法明确识别出确切的诱发因素。

ACLF病理生理学的核心是发展出极其严重的全身性炎症(SI)，它由两组信号分子启动。第一组包括病原体相关分子模式(PAMPs)——细菌产物，由于通过受损的肠道屏障易位而进入循环。第二组由损伤相关分子模式(DAMPs)组成，这些分子在组织损伤后释放，包括大量肝细胞坏死。这些分子刺激位于固有免疫细胞（如库普弗细胞、中性粒细胞和单核细胞）表面的模式识别受体(PRRs)（例如，Toll样受体[TLRs]和NOD样受体[NLRs]）。这导致其不受控制的过度激活，并触发一种称为“细胞因子风暴”的现象，其特征是大量分泌促炎介质，包括白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素8(IL-8)、白细胞介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)。防御机制的进行性受损在代偿性肝硬化阶段就已开始。随着ACLF综合征的进展，在累积的代谢紊乱和免疫通路耗竭的驱动下，这种受损达到极端强度，导致免疫细胞功能的深度障碍。这种免疫麻痹(immune paralysis)通过显著升高的抗炎细胞因子（主要是白细胞介素10(IL-10)）浓度得到证实，它通过抑制核因子κB(NF-κB)通路，阻断促炎细胞因子的进一步转录和分泌。此外，免疫细胞的特征是抑制性受体的过表达——单核细胞表面的MER受体酪氨酸激酶(MERTK)，以及淋巴细胞上的程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域-3(TIM-3)，同时干扰素γ(IFN-γ)产生显著减少，这进一步加剧了免疫系统功能障碍。

这种严重免疫损伤的后果远远超出了肝脏环境。循环中的细胞因子损害内皮屏障，诱导强烈的氧化应激，并产生严重的微循环障碍，以及远处组织代谢的不良变化。这条通路直接导致继发性功能障碍，并最终导致肝外器官的衰竭，这是这些患者早期死亡的主要原因。ACLF病理生理学级联反应在图1中呈现。本综述的新颖之处在于将新协调的2025年APASL京都和EF-CLIF定义与免疫代谢视角、肠-肝-免疫轴和内皮损伤相结合，并将这些线索综合成一个针对阶段的治疗框架，使每种干预措施与主导的免疫状态相匹配。之前的ACLF综述是分别处理这些领域的，因此没有提供这种整合。

2. 方法

本叙事性综述旨在全面呈现ACLF的主要细胞和分子病理生理学机制，特别强调免疫麻痹、细胞代谢功能障碍和肠-肝-免疫轴，并讨论未来可能的治疗方向。通过检索2016年至2026年的出版物（最后文献检索日期：2026年6月30日）对当前文献进行了全面回顾。标题和摘要由两位作者独立筛选，研究按以下顺序优先考虑：国际指南和共识声明、随机对照试验以及最大的队列研究；2016年之前具有开创性的研究（例如，CANONIC研究）通过人工检索已获取文章的参考文献列表被额外纳入。作为一篇叙事性综述，本综合是定性的，不报告正式的PRISMA记录计数。检索策略使用了以下关键词：“acute-on-chronic liver failure”、“ACLF”、“advanced liver disease”、“humoral mediators”、“immune cells”、“immunosuppression”、“metabolism”、“systemic inflammation”、“immunometabolism”和“cytokines”。检索的电子数据库包括Embase、PubMed和Scopus。被纳入分析的研究需聚焦于以下一个或多个领域：ACLF中的免疫系统功能障碍、代谢紊乱、免疫细胞功能障碍、肠-肝轴和微生物组的作用、内皮功能障碍以及免疫调节治疗策略。符合条件的文章类型包括原创研究、荟萃分析、系统评价以及以英文发表的国际肝病学会官方指南。人类和动物研究均被考虑。社论、会议海报、致编辑的信函以及无法获得全文的出版物被排除。在准备本稿件期间，作者使用了Claude Opus 4.8、Anthropic和Gamma来制作示意图（图1、图2、图3和图4）。这些图是在这些工具的辅助下生成的原创概念性插图；它们不描绘原始实验数据，也未复制、改编或纳入任何第三方版权材料。所有AI辅助输出随后由作者进行科学准确性的审查和验证，并进行了编辑，作者对工作的内容、完整性和结论承担全部责任。没有AI工具被列为作者。

3. 肝硬化的训练免疫与单核细胞表观遗传重塑——慢性损伤史如何迫使固有免疫细胞在急性损伤后进入适应不良状态

首先需要进行概念澄清。训练免疫(trained immunity)指的是固有免疫记忆的一种增强、过度反应状态。相反，固有免疫耐受(innate immune tolerance)与临床概念“免疫麻痹”重叠，指的是一种类似于内毒素耐受的低反应状态。两者代表了固有免疫重编程的两个相对极端。下文描述的ACLF中单核细胞表型的许多特征（HLA-DR表达降低和再刺激时TNF-α产生减弱）最好被理解为适应不良的固有耐受/免疫麻痹，而非经典的训练免疫。更广泛地说，本节及后续章节中概述的从全身性炎症到免疫麻痹的进展，应被解读为一个综合模型：个体细胞缺陷有坚实的人类数据支持，但将它们整合成一个单一的、严格有序的级联反应是基于推理的，并且尚未在ACLF中确立为因果关系。

现有数据表明，观察到的机制反映了肝脏的免疫耐受性，允许控制和限制过度的炎症激活。然而，随着肝病的进展，免疫系统内发生的变化导致全身性炎症和免疫缺陷的发展。尽管免疫系统持续激活，肝硬化相关免疫功能障碍(CAID)导致免疫细胞功能受损，并因此增加感染风险。本节总结的单核细胞生物学的大部分内容最初是在肝硬化或失代偿性肝硬化中描述的，并外推至ACLF，除非引用了特定的ACLF队列。Hassner等人于1979年提供了第一个描述肝硬化中单核细胞功能障碍的开创性报告。随着肝病的进展，主要组织相容性复合体(MHC)II类抗原，特别是人白细胞抗原DR相关(HLA-DR)的表达，在肝硬化中显示下降。在ACLF队列中报道的导致HLA-DR表达降低的一个原因，是免疫抑制性单核细胞髓系来源的抑制性细胞(CD14⁺D15^- HLA-DR^low M-MDSCs)产生的增加。它们的扩增损害了单核细胞向T淋巴细胞呈递抗原的能力；对细菌脂多糖(LPS)反应产生细胞因子，包括TNF-α和IL-6的能力下降，并且继发感染的风险增加。单核细胞不再是一个协调免疫的细胞，转变为一种主动免疫抑制的状态。Weichselbaum等人的研究表明，酒精相关性肝炎患者的单核细胞中发生了持续的表观遗传改变，损害了在PAMP刺激期间的促炎反应。因此，ACLF仍然是一个更早发生过程的临床表现。此外，表达AXL受体的单核细胞（CD14⁺CD16^highHLA-DR^high）扩增增加，这也减弱了炎症反应和淋巴细胞活化，同时保留了吞噬和清除凋亡细胞的能力。研究表明，抑制AXL可恢复单核细胞的促炎机制，这可能不仅作为潜在的预后标志物，还可以作为肝硬化患者免疫治疗的靶点。单核细胞免疫抑制的另一个调节因子是单核细胞上MERTK受体酪氨酸激酶表达的增加，然后它们对细菌脂多糖反应不佳，产生更少的促炎细胞因子，从而增加对感染的易感性。同时，巨噬细胞上的MERTK激活通过诱导肝星状细胞(HSCs)的促纤维化反应，促进慢性肝病中纤维化的进展。这些理论得到了Yao等人研究的证实，其中单核细胞亚群的scRNA测序显示，与健康对照组相比，ACLF患者的促炎单核细胞中发生了最深刻的基因变化。血红蛋白亚基β(HBB)和血小板反应蛋白1(THBS-1)基因表现出表达增加。此外，THBS-1在致死性ACLF病例中表达更高，表明它可能作为一个预后因素。

4. ACLF与中性粒细胞功能障碍——受损的中性粒细胞胞外陷阱(NET)形成、线粒体应激和异常C-X-C基序趋化因子配体(CXCL)趋化因子信号传导的作用

在急性失代偿性肝硬化(AD)和ACLF患者中，中性粒细胞计数增加，而淋巴细胞计数减少。中性粒细胞转录组的改变导致粒细胞生成增强，并因此导致中性粒细胞（包括未成熟前体）的大量激活。尽管它们过度激活，但诸如通过趋化性、吞噬作用、脱颗粒、中性粒细胞胞外陷阱(NETs)和产生活性氧(ROS)来杀灭病原体等基本功能仍然受损。Makkar等人对ACLF患者的中性粒细胞参数及其与生存率的关联进行了详细评估。这些代表了稳健的、ACLF特异性的人类数据。他们证明，随着ACLF严重程度的增加，具有正常成熟表型（CD16⁺, CD66b⁺）的中性粒细胞数量减少，其吞噬能力下降，这与90天死亡率增加相关。相反，ACLF患者中性粒细胞的静息氧化爆发显著高于健康对照组，并且在刺激后不会增加，这可能导致能量耗竭和宿主防御机制（包括吞噬作用）的减弱。为了应对中性粒细胞吞噬能力的下降，NETs的形成出现代偿性增加——NETs是由释放的DNA、组蛋白和颗粒酶（如髓过氧化物酶(MPO)）构成的网络，作为对抗病原体的替代防御机制。到达衰竭的肝脏后，中性粒细胞加剧了已经激活的炎症过程。NETs增强了自由基和蛋白水解酶的释放，并加剧了凝血异常，从而促进进一步的肝细胞凋亡。正如von Meijenfeldt等人的研究所表明的，NETs形成在急性肝衰竭患者中处于活跃状态（这一发现在急性肝衰竭和其他非肝脏炎症模型中得到证实；其在ACLF队列中的直接证据仍然缺乏）。此外，髓过氧化物酶-DNA(MPO-DNA)复合物（NETs的特异性标志物）水平升高与不良预后相关。另一项比较AD和ACLF之间NETosis的研究挑战了细胞外陷阱在ACLF进展中的直接作用。Blasi等人证明，MPO-DNA标志物在AD和ACLF患者之间没有差异，并且与不良临床结局无关。相比之下，cfDNA（来源于包括NETs在内的各种细胞分解的游离DNA）、IL-6（一种炎症标志物）和硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)（一种氧化应激标志物）在ACLF患者中仍高于AD患者，并与器官衰竭的严重程度和死亡率相关。这个稳健的、ACLF特异性的AD与ACLF比较削弱了以NETs为中心的解释。如实验模型所示，ACLF中中性粒细胞功能障碍的另一个标志是趋化因子配体CXCL1表达的增加。通过与CXCR2受体结合，它加剧了中性粒细胞向肝脏的浸润，导致活性氧(ROS)产生增加、线粒体去极化和caspase-3依赖性凋亡通路的激活。研究表明，抑制CXCL1可能减少中性粒细胞募集、氧化应激，并因此减少肝细胞凋亡，从而转化为ACLF较轻的临床病程。该通路仅在临床前被证实，因此对于人类ACLF仍基于推理。此外，在失代偿性肝硬化和ACLF队列中，过度反应的中性粒细胞表现出CD177蛋白的上调，这增强了它们对内皮细胞的粘附，启动它们随后大量迁移到组织中。它们还对包括肝细胞在内的实质细胞表现出过度反应性，导致其损伤和死亡。

5. ACLF与免疫细胞代谢衰竭作为多器官功能障碍的触发因素——白细胞转向糖酵解，失去氧化磷酸化能力，以及损害远处器官的ROS爆发

细胞代谢的深刻紊乱反映了ACLF中免疫细胞对急性炎症的适应性反应。外周器官，如肝脏、肌肉和脂肪组织，被重新编程为加强的分解代谢（涉及蛋白质水解、糖原分解和脂肪分解等），这满足了免疫细胞增加的能量需求。同时，免疫细胞转向合成代谢，这是由炎症细胞因子和趋化因子的密集合成需求所决定的，这促进了粒细胞生成的增强，以及固有骨髓细胞的重叠代谢重编程。代谢转变既是免疫细胞激活的后果，也是决定其分化和效应功能的主要机制。ACLF发病机制中的一个关键因素是白细胞能量代谢的紊乱。这伴随着线粒体超微结构的显著改变；尽管其数量增加，但这些细胞器变得更小，其嵴变得更稀疏和无序。功能紊乱也发生，例如在异柠檬酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶水平上三羧酸(TCA)循环的中断。这些中断点通过回补反应：谷氨酰胺分解和核苷代谢来弥补，使得尽管线粒体功能障碍，仍能继续产生能量。然而，在强烈炎症反应条件下，通过线粒体中的氧化磷酸化(OXPHOS)产生的能量仍然不足。为了产生三磷酸腺苷(ATP)，白细胞开始利用线粒体外途径：有氧糖酵解和磷酸戊糖途径(PPP)。PPP不仅增加核苷酸的产生，还导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)的过量产生，NADPH作为产生活性氧(ROS)的主要供体，诱导氧化应激，并同时对线粒体OXPHOS产生次要的抑制作用。有氧糖酵解，被称为瓦博格效应(Warburg effect)，导致每分子葡萄糖产生乳酸和仅2个ATP分子，而OXPHOS可产生30-32个ATP。这在能量上是低效的，并且终产物乳酸还发挥各种免疫调节功能。在急性炎症状态下，乳酸表现出免疫抑制作用；它促进巨噬细胞向抗炎表型转变（这一乳酸效应主要是在脓毒症和癌症模型中表征的，在ACLF中是推断的，但尚未被直接证实），并抑制促炎细胞因子如TNF-α和IL-6的产生，以及T淋巴细胞的增殖。作为信号分子而非仅仅是代谢终产物，乳酸通过支持细胞增殖，在炎症、脓毒症或肿瘤性疾病中发挥着关键的抑制作用。研究证实，高乳酸血症是一个独立的预后因素，与肝脏和其他器官衰竭的程度相关，并且升高的乳酸与白蛋白比值可能作为预测ACLF患者死亡率的新型生物标志物。此外，除了其免疫抑制作用外，乳酸还延长炎症，驱动全身性中性粒细胞增多症以及中性粒细胞向炎症组织的动员。它通过G蛋白偶联受体81(GPR81)激活骨髓中的动员因子如CXCL1、CXCL2和G-CSF，增加骨髓血管通透性，并促进NETs形成。同时，它引导巨噬细胞转变为纤维化表型，这可能进一步损害全身器官功能。因此，乳酸作为一种上下文依赖的免疫代谢物发挥作用：对单核细胞/巨噬细胞/T细胞具有抑制作用；通过GPR81对骨髓粒细胞生成和NETosis具有促炎作用。除了作为游离代谢物外，乳酸还驱动组蛋白和蛋白质的乳酰化——一种独特的表观遗传-代谢修饰，可重编程单核细胞和巨噬细胞的基因表达，并在机制上将免疫代谢转变与之前描述的训练免疫和表观遗传重编程现象联系起来。这种免疫命运的代谢控制概念现已得到来自稳健的、ACLF特异性单细胞数据的直接经验支持。2025年的研究确定了区分ACLF恢复(ACLF-R)与非恢复(ACLF-NR)的差异免疫代谢细胞状态，其中应激诱导的耐受状态和氧化磷酸化程序是ACLF-R的特征，而ACLF-NR单核细胞中则表现为炎症和应激基因[波形蛋白(VIM)、半乳糖凝集素-2(LGALS2)、髓系细胞触发受体1(TREM1)]的升高。与此一致，最近的综合综述现在将ACLF视为免疫过程代谢控制的典范，强调了自分泌运动因子-溶血磷脂酸轴作为单核细胞激活的驱动因素（伴有MERTK和CD163表达降低），并综合了该综合征的新兴多组学景观。ACLF白细胞的免疫代谢重编程在图2中呈现。重要的是，这里总结的组蛋白乳酰化和乳酸信号传导数据主要来自脓毒症、癌症和缺血模型，而非来自ACLF，因此需要在ACLF队列中进行直接确认。

6. ACLF中的肠-肝-免疫轴——塑造炎症表型的菌群失调模式、细菌易位和病原体相关分子模式

解释ACLF发病机制的一个基本前提是肠-肝-免疫轴破坏引起的全身性炎症理论，该理论包含了通过门静脉循环和胆道系统相互连接的胃肠道和肝血窦之间的复杂相互作用。肝硬化肝脏中发生的变化，如门静脉高压、胆汁流量受损、继发性肠粘膜缺血，以及肠上皮细胞紧密连接的丧失，易导致肠道屏障受损并随后通过门静脉和淋巴途径发生细菌易位。此外，随着肝病的进展，肠道微生物群发生显著的定量和定性改变。菌群失调不仅涉及细菌过度生长，而且首先涉及物种多样性的破坏，表现为共生微生物的丧失和潜在致病菌种的扩增。Mantovani等人在一项针对肝硬化队列的研究中证明，粪便细菌多样性随着肝病的进展而下降，同时这与MELD评分和Child-Pugh评分以及90天死亡风险相关。无论病因如何，肝硬化与梭杆菌门、变形菌门、肠球菌科和链球菌科的增加有关，同时拟杆菌门、瘤胃球菌属、罗斯氏菌属、韦荣氏球菌科和毛螺菌科相对减少。ACLF中细菌分类群的变化在表2中呈现。称为病原体相关分子模式(PAMPs)的细菌来源分子，包括脂多糖(LPS)、肽聚糖、脂肽和细菌DNA片段，在ACLF的发病机制中起着重要作用。通过门静脉和体循环到达肝脏后，它们与库普弗细胞和肝星状细胞(HSCs)上的Toll样受体(TLR4和TLR9)结合，诱导促炎表型并增加IL-6和TNF-α的产生。关于肠道微生物群和ACLF的开创性研究之一证明了瘤胃球菌科和毛螺菌科的减少，这与促炎细胞因子[TNF-α、IL-6、白细胞介素2(IL-2)]的增加相关。然而，需要注意的是，这是一种关联而非已证明的因果关系；它最多与这些分类群的保护作用一致。因此，任何生物标志物或益生菌的应用仍然是一个假设，需要在转化为治疗前进行前瞻性、ACLF特异性的验证。支持全身性炎症理论的进一步证据来自Zang等人对HBV-ACLF的研究，该研究揭示了伯克霍尔德氏菌科细菌的观察增加，并且它们与趋化因子IP-10呈正相关，IP-10作为一种化学吸引剂，将免疫细胞（主要是Th1 T淋巴细胞、自然杀伤(NK)细胞和单核细胞）募集到炎症灶。随着炎症的加剧，防御因子变得耗竭。毛螺菌科和瘤胃球菌科细菌的减少，以及同时潜在侵袭性分类群（包括肠杆菌科和链球菌科）的过度生长，与短链脂肪酸(SCFAs)如乙酸、丙酸和丁酸的减少有关。这些化合物控制免疫细胞分化，提供营养支持，并对肠道屏障发挥有益作用。机会性病原体如肠球菌属和克雷伯氏菌属的过度增殖也诱导肠上皮细胞微绒毛的结构损伤。在ACLF过程中，胆汁酸(BA)代谢发生深刻的失调。在生理条件下，肠道微生物群将初级胆汁酸转化为次级胆汁酸（例如，熊去氧胆酸[UDCA]和石胆酸[LCA]），它们通过激活Takeda G蛋白偶联受体5(TGR5)和法尼醇X受体(FXR)有效减弱全身性炎症反应。合成这些保护性分子的能力严格依赖于共生分类群，如梭菌属和瘤胃球菌属，它们在ACLF中会耗竭。胆汁酸转化途径在肠道微生物群生物学中已确立，并外推至ACLF。分类群耗竭在HBV-ACLF队列中有报道。此外，Bao等人的研究表明，与AD患者相比，ACLF患者的狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)显著缺乏。在动物模型的临床前研究中，狄氏副拟杆菌已被证明可以增加次级胆汁酸池并恢复FXR通路的刺激；这些发现仅提供了临床前概念验证，尚未在ACLF患者中进行评估。对该微生物组证据有两个注意事项。首先，报道的分类学关联大多处于关联水平，并且依赖于队列、地理和病因。它们本身并不能建立因果关系。其次，这里讨论的微生物组恢复策略，包括那些针对狄氏副拟杆菌的策略，是临床前的（动物模型），应被视为产生假设而非已确立的疗法。然而，关于ACLF中菌群失调的紊乱仍然了解不足，并且迄今为止的大多数研究涵盖了慢性肝病或肝硬化中的肠-肝轴紊乱。尽管如此，评估微生物群在ACLF病程中预后价值的初步研究正在出现。Solé等人证明，诸如Paraprevotella clara、Bacteroides salyersiae、Clostridium sp.和Roseburia hominis等物种与良好预后相关，而粪肠球菌、嗜热链球菌和乳酸瘤胃球菌与更高的死亡风险相关。观察到巴氏杆菌科细菌的增加也与死亡率增加相关。将微生物组分析与已建立的临床评分如MELD相结合，是提高预后准确性的一种可行方法，但这仍然是一个尚未在ACLF队列中进行前瞻性验证的建议。Yao等人在HBV-ACLF队列中的研究也说明了菌群失调和细菌多样性减少如何转化为血清生物标志物如ALT、AST、总胆红素和INR的变化。研究表明，拟杆菌门丰度的降低与甲胎蛋白(AFP)的增加相关，而韦荣氏球菌属的增加与总胆红素值升高相关。这些相关性支持微生物群在ACLF发生和发展中的重要作用。虽然肠道菌群失调在肝硬化患者中普遍观察到，但变形菌门细菌的特异性过度生长是慢性肝病患者发生ACLF和继发性多器官衰竭（特别是肾损伤）的强预测因子。血清代谢组学分析表明，细菌衍生代谢物（包括芳香族化合物、次级或硫酸化胆汁酸以及苯甲酸盐）的增加是ACLF发生和短期死亡率的强风险标志物。尽管所讨论的研究评估了不同方面，但它们在微生物群特征多样性的急剧下降上一致。这种损失在多大程度上是疾病进展的被动标志物而非主动促成因素仍不确定，因为现有数据主要是关联性的，需要在ACLF中进行因果性确认。

7. ACLF中的全身性内皮功能障碍：肾损伤、循环衰竭和脑水肿的沉默引发因素

作为上述机制的结果，ACLF患者发生血管内皮的损伤和功能障碍。在失代偿性肝硬化和ACLF中的研究证实，中性粒细胞中存在CD177基因和蛋白质的过表达，这诱导它们对内皮细胞产生强烈粘附。这导致内皮损伤、局部促血栓形成过程的激活，以及血管功能障碍血浆标志物的释放，这可能会继发地成为ACLF过程中多器官功能衰竭发展的关键病理生理机制。炎症期间内皮功能障碍的另一个指标是内皮细胞特异性分子(endocan)水平的升高——这是一种生物标志物，通过与白细胞上的淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)受体结合并抑制与血管细胞间粘附分子1(ICAM-1)的相互作用来调节白细胞迁移。这种蛋白质的水平在肝脂肪变性和纤维化阶段就已升高，而在晚期肝硬化中，它与发生器官衰竭的风险密切相关。由于该证据主要来自脂肪变性、纤维化和一般肝硬化队列，而非专门的ACLF研究，它为假设内皮功能障碍在ACLF发病机制中起重要作用提供了强有力的机制基础，而非得出最终结论。与ACLF中血管屏障进行性受损同样密切相关的现象是血管生成素-2与血管生成素-1比率的病理性增加。血管生成素是参与血管生成的重要蛋白质。血管生成素-1(Ang-1)发挥血管保护作用，支持细胞分化并抑制炎症，而血管生成素-2(Ang-2)竞争性阻断Ang-1的TIE受体，加剧病理性血管生成并促进炎症过程。前瞻性队列研究提供了令人信服的证据来证实这一现象的临床意义，尽管这些证据来自失代偿性肝硬化患者。虽然所定义的队列并非严格由ACLF患者组成，但其中一部分可能符合诊断标准，但该研究未对此进行评估。Allegretti等人证明，高Ang-2水平与死亡率增加密切相关，并且作为一个独立标志物，其预测90天死亡率的价值等于或高于经典预后评分（MELD、CLIF-C ACLF评分）。此外，升高的Ang-2预示着更严重的急性肾损伤(AKI)病程，完美地说明了内皮功能障碍如何影响多器官功能衰竭的发展——这是一种与ACLF直接相关的机制，但在此是在严格定义的ACLF队列之外证明的。配体失衡（Ang-2相对于Ang-1增加）刺激肝细胞生长因子(HGF)的产生，进而强化肝脏中CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)转录因子的持续激活。尽管在分子水平上，该级联反应模拟了早期器官再生，但在ACLF条件下，C/EBPβ的持续过表达永久性地抑制代谢基因并破坏肝细胞分化，直接驱动急性肝衰竭的进展。该机制是在一个使用脓毒症作为诱导剂来诱发ACLF的实验模型中定义的。因此，它与ACLF病理生理学直接相关，但在人类ACLF中确认之前仍基于推理。其他研究的发现表明，肝内皮细胞再生性血管分泌功能的受损源于由C-X-C基序趋化因子受体7(CXCR7)、C-X-C基序趋化因子受体4(CXCR4)和DNA结合抑制因子1(ID1)基因调节的HGF表达减少。在ACLF过程中，CXCR7-ID1-HGF依赖通路发生进行性恶化。虽然在生理条件下，间充质基质细胞刺激内皮表达CXCR7、ID1和HGF，但在ACLF的病理环境中，这一机制被严重破坏。这导致CXCR7⁺内皮细胞亚群的大量耗竭，进而导致内皮细胞总池的减少和肝细胞增殖的剧烈抑制。与本节讨论的其他内皮机制不同，该通路是直接在ACLF而非从肝硬化或实验模型中外推表征的；因此，它代表了这里最牢固地锚定于ACLF特异性数据的内皮发现。在旨在分析伴随肝性脑病(HE)的脑血管病变的微手术性肝胆汁淤积大鼠模型上进行的研究表明，ACLF过程中的血管紊乱源于关键内皮酶的表达和活性增加。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和环氧合酶-2(COX-2)的过度激活导致血管舒张因子：一氧化氮(NO)和前列环素(PGI2)的非生理性释放，同时血管收缩剂血栓素A2(TXA2)浓度没有显著变化。由此产生的内皮分泌谱扭曲诱导病理性血管舒张和脑血流量增加，启动一系列神经损伤，包括脑水肿和缺氧，其最终可能导致HE或中枢神经系统的继发性缺血。由于该证据来自动物模型，其外推至ACLF应被视为一个需要在前瞻性ACLF队列中进行验证的机制假说，而非已建立的临床证据。总之，ACLF中的内皮功能障碍具有多因素病因。来自受损肠道屏障的细菌易位(PAMPs)和崩解细胞释放的分子(DAMPs)诱导固有免疫的普遍激活，触发随后的病理生理机制。在肝脏层面，继发性炎症和氧化应激强制肝血窦内皮细胞(LSECs)的病理性毛细血管化，并刺激流入的中性粒细胞形成NETs，加剧肝内微血栓形成。相反，在循环层面，发生血管舒张介质[例如，NO、一氧化碳(CO)、PGI2]的大量分泌。这种病理性分泌谱导致内脏和全身血管床的极度舒张，引起动脉低血压和有效循环血容量的关键性下降。作为对中心性低血容量的反应，血管收缩系统发生代偿性的、加剧的激活。这一现象极大地恶化了组织缺血，并成为继发性多器官功能衰竭的直接驱动力，包括肝肾综合征-急性肾损伤(HRS-AKI)和脑病。

8. ACLF中的肝-脾轴

上述环路并非止于肝脏。ACLF由诸如细菌感染或酒精相关性肝炎等损伤诱发，这些损伤引发过度的全身性炎症反应，而脾脏在解剖学上介入这一反应：其静脉流出直接汇入门静脉系统，而门静脉高压使其充血、肿大并发生免疫重塑。脾脏免疫激活是一个未被充分认识的促成因素。通过门体分流逃逸肝脏清除的肠道来源微生物产物到达脾脏隔室，其中驻留和募集的巨噬细胞增加了循环中TNF-α和IL-6的水平，因此脾脏表现为细胞因子风暴的第二个肝外放大器，而非被动储存库。该轴的纤维化臂现已得到直接证明：在纤维化肝损伤中，一个离散的CD11b⁺CD43^hiLy6C^lo脾脏单核细胞亚群被动员，迁移到肝脏，转化成单核细胞来源的巨噬细胞并激活肝星状细胞，而脾切除术则减弱了纤维生成。一个互补机制通过脾脏来源的LIGHT/TNFSF14发挥作用，它通过淋巴毒素-β受体(LTβR)和c-Jun N端激酶(JNK)信号作用于肝脏巨噬细胞，以增加TGF-β1的产生，从而在上文针对MERTK⁺巨噬细胞描述的相同促纤维化巨噬细胞-星状细胞回路中驱动星状细胞激活。在这个意义上，脾脏为肝脏提供纤维化性骨髓细胞以及指导它们的信号。脾肿大和脾功能亢进在血流动力学水平上闭合了环路。增大的脾静脉回流量维持了门静脉高压和失代偿性肝硬化的高动力性、血管舒张性循环，而脾功能亢进性隔离产生血小板减少症和白细胞减少症，加剧了ACLF器官衰竭特征的凝血功能障碍和感染易感性。然而，ACLF特异性的证据仍然稀少，迄今为止仅限于放射学：在278名HBV-ACLF患者中，CT衍生的肝脏与脾脏体积比(LSVR)显示，过低和过高的值均与28天和90天死亡率相关。与贯穿本综述的框架一致，脾脏因此最好被视为ACLF中一个合理的致病放大器——加剧全身性炎症、维持门