《International Journal of Molecular Sciences》：Metabolic Reprogramming at the Maternal–Fetal Interface: Insights from Decidual Stromal Cells and Trophoblasts in Healthy Pregnancy Versus Recurrent Pregnancy Loss
母胎界面的代谢重编程通过对酶、代谢物及信号通路的重构，调控蜕膜化、胎盘形成及免疫耐受，进而维持细胞稳态与母胎适应性。该精密调控的代谢重编程一旦发生紊乱，将损害上述生理过程，参与复发性流产（RPL）的发生发展。本综述聚焦于母胎界面两类最丰富的细胞群——母源蜕膜基质细胞（DSCs）与胚源滋养细胞，系统阐释其在健康妊娠与RPL状态下的代谢重编程特征。近期研究进展表明，DSCs与滋养细胞中葡萄糖、脂质、氨基酸、氧化还原及一碳代谢的异常改变，可驱动蜕膜化缺陷、胎盘发育异常及免疫耐受失调，为阐明RPL发病机制提供了新颖的机制视角。上述发现不仅揭示了潜在的代谢生物标志物与治疗策略，更为RPL的机制探索与临床转化之间搭建了桥梁。
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引言
复发性流产（RPL）定义为连续发生两次及以上妊娠失败，影响1–2%的育龄夫妇，尽管经过系统临床评估，仍有超过50%的病例病因未明。长期以来，母胎界面免疫失调被认为是RPL的核心机制，但该局部视角可能未能充分揭示RPL尤其是其复发性的上游驱动因素。母胎界面由母源蜕膜基质细胞（DSCs）、胎儿源滋养细胞及免疫细胞（包括蜕膜自然杀伤细胞、蜕膜巨噬细胞、T细胞等）共同构成，其功能整合依赖于分化、迁移及细胞间信号传导的精准协调，而这些过程从根本上受细胞代谢驱动。免疫代谢领域的最新进展证实，代谢重编程并非仅是对能量需求的适应性反应，而是决定细胞命运与效应功能的主动生物学策略。在母胎界面，DSCs在蜕膜化过程中发生Warburg样糖酵解转换，滋养细胞则通过重塑代谢程序以支持增殖、侵袭及合体化。乳酸、琥珀酸、α-酮戊二酸等代谢物作为关键信号分子，通过受体介导通路与表观遗传修饰调控基因表达，构建界面内动态代谢对话。单细胞RNA测序（scRNA-seq）与代谢组学等高通量技术进一步揭示了界面显著的代谢异质性与功能特化，证实RPL相关细胞功能障碍常伴随深刻的代谢扰动。然而，现有综述多聚焦于免疫细胞代谢或孤立的基质细胞与滋养细胞通路，缺乏对界面这两类最丰富细胞类型代谢重编程的系统整合。因此，本综述构建了全面的双细胞框架，系统阐述健康妊娠中DSCs与滋养细胞的代谢适应特征及其在RPL中的病理紊乱，为揭示RPL发病机制提供新视角，同时鉴定潜在代谢生物标志物与治疗靶点。
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蜕膜基质细胞（DSCs）的代谢重编程
蜕膜化过程将子宫内膜基质细胞（EnSCs）转化为DSCs，为其支持滋养细胞侵袭、血管重塑及免疫耐受奠定基础。该转化激活葡萄糖、氨基酸及鞘脂代谢，其紊乱参与RPL发病。RPL蜕膜代谢组学分析已鉴定出62种与妊娠丢失相关的代谢物，凸显代谢失调在RPL发病机制中的核心地位。
2.1 糖代谢重编程
2.1.1 葡萄糖摄取机制
葡萄糖是蜕膜化的必需能源底物，主要通过膜结合转运蛋白获取，包括葡萄糖转运蛋白（GLUT）家族及钠-葡萄糖协同转运蛋白1（SGLT1）。人EnSCs蜕膜化过程中，孕酮受体（PR）通过胰岛素受体底物2（IRS2）介导的丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）通路，以及组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27）乙酰化介导的表观遗传激活，使GLUT1表达上调达10倍；同时DSCs分泌携带GLUT1的细胞外囊泡以促进旁分泌途径的葡萄糖摄取。GLUT3缺失导致植入后胚胎死亡，GLUT4经历胰岛素刺激下的膜转位，其失调参与多囊卵巢综合征患者的蜕膜化缺陷；GLUT8在蜕膜化过程中上调，可能作为胞内代谢物感受器发挥作用。SGLT1是子宫内膜唯一的Na+偶联高亲和力葡萄糖转运蛋白，即使在葡萄糖限制条件下仍可驱动糖原积累，其在RPL中期黄体期子宫内膜中的显著降低提示围受孕期应避免使用SGLT1抑制剂。原代人EnSCs功能研究显示，葡萄糖匮乏通过抑制叉头框蛋白O1（FOXO1）及降低催乳素（PRL）与胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）启动子区H3K27乙酰化水平，损害蜕膜化进程。在母体代谢性疾病背景下，尽管存在系统性高胰岛素血症，子宫内膜GLUT1表达却反常下调，限制DSCs葡萄糖可用性并增加RPL易感性，而二甲双胍可通过恢复GLUT表达降低流产风险。值得注意的是，RPL患者蜕膜组织中GLUT1代偿性上调的现象提示，维持蜕膜完整性需要GLUT1水平的精确调控而非单纯高表达。
2.1.2 葡萄糖代谢通路
人与小鼠体内外研究均证实，蜕膜化诱导Warburg样糖酵转变，该过程不同于肿瘤中氧不敏感的Warburg效应，而是由早孕期生理性低氧驱动，涉及己糖激酶2（HK2）、乳酸脱氢酶A（LDHA）、磷酸果糖激酶1（PFK1）、丙酮酸激酶M2（PKM2）、丙酮酸脱氢酶激酶及缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的协同上调，加速丙酮酸向乳酸转化，并通过单羧酸转运蛋白4（MCT4）与MCT1介导的乳酸穿梭满足急性能量需求，同时生成酸性微环境以支持细胞增殖与子宫重塑。己糖胺合成途径（HBP）作为糖酵解分支，产生尿苷二磷酸N-乙酰葡糖胺（UDP-GlcNAc）用于O-GlcNAc糖基化修饰，连接代谢状态与细胞功能。蜕膜化人子宫内膜中，O-连接β-N-乙酰葡糖胺转移酶（OGT）与全局O-连接N-乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）水平下降，而内质网特异性表皮生长因子结构域包含O-GlcNAc转移酶上调，通过蜕膜化基因网络及编码adropin的ENHO基因参与代谢重编程。在母体肥胖与妊娠期糖尿病等代谢应激条件下，HBP过度激活导致UDP-GlcNAc水平升高及O-GlcNAc糖基化增强，干扰胰岛素信号并损害EnSC蜕膜化，增加RPL易感性。人与小鼠蜕膜化过程均激活戊糖磷酸途径（PPP）及其限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD），代谢感受器G蛋白偶联受体120通过增强GLUT1介导的葡萄糖摄取与G6PD驱动的PPP通量强化该转变，其下调与流产易感性增加相关。人EnSCs蜕膜化过程中三羧酸（TCA）循环部分受限，异柠檬酸脱氢酶2轻度下调，但琥珀酸脱氢酶A与延胡索酸水合酶活性升高，TCA循环中间产物仍为氨基酸与脂肪酸合成所必需。RPL患者与健康对照蜕膜组织的scRNA-seq鉴定出三种代谢特征各异的DSC亚群：肌成纤维样DSCs依赖氧化磷酸化（OXPHOS）、TCA循环及PPP；炎症型与糖酵解型DSCs则表现为全局代谢抑制，伴糖酵解与低氧特征增强。RPL中持续病理性低氧驱动炎症型与糖酵解型DSCs扩增，伴随HIF-1α、LDHA及HK2上调，提示糖酵解编程失调与代谢灵活性受损共同导致蜕膜功能障碍与妊娠丢失。
2.1.3 葡萄糖代谢物
蜕膜化过程中糖代谢重构倾向于生成作为信号分子、表观遗传修饰因子及免疫调节剂的糖酵解中间产物。果糖-1,6-二磷酸（FBP）是关键的免疫代谢检查点，其积累依赖PFK1/FBP1转换；与EnSCs相比，DSCs上调PFK1并下调FBP1，促进FBP合成与分泌。FBP结合PKM2形成正反馈环路，强化FBP积累与ATP生成。除生物能量作用外，FBP通过细胞外信号调节激酶（ERK）/FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物信号刺激白细胞介素-27（IL-27）分泌，驱动M2样（抗炎）巨噬细胞极化，促进滋养细胞侵袭与母胎免疫耐受。不明原因复发性流产（URPL）女性血浆与蜕膜中FBP水平降低，与蜕膜IL-27缺乏及M2样巨噬细胞减少相关；外源性FBP可在小鼠模型中恢复巨噬细胞极化并预防胚胎丢失，为流产的代谢干预提供了概念验证。此外，糖酵解来源的乙酰辅酶A不仅作为TCA循环底物，还参与组蛋白乙酰化以调控基因表达；PPP来源的次烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸维持抗氧化能力，核糖-5-磷酸支持增殖基质细胞的核苷酸合成。人与小鼠研究证实，蜕膜化后乳酸水平升高，作为乳酰化修饰的底物介导多种表观遗传调控：组蛋白H4第12位赖氨酸乳酰化（H4K12la）增强HIF-1α表达，形成正反馈环路驱动蜕膜化；而组蛋白H3第18位赖氨酸乳酰化（H3K18la）调节氧化还原稳态与凋亡以促进子宫内膜重塑。URPL中，原代基质细胞的转录组与代谢组学分析揭示HK2–H3K18la–cut样同源框1（CUX1）–衰老相关分泌表型（SASP）轴的致病作用：HK2驱动的糖酵解升高CUX1启动子区H3K18la水平，上调SASP因子驱动基质衰老并损害蜕膜化；体外抑制糖酵解或敲低CUX1可逆转上述缺陷，URPL小鼠模型中敲低CUX1亦验证了蜕膜化的挽救效果，为可转化的代谢策略提供了依据。
2.2 脂质代谢重编程
脂质代谢调控母胎界面的能量稳态与信号转导。人母胎界面scRNA-seq显示，DSCs是所有细胞类型中脂质代谢活性最高的群体，高度成熟的DSCs优先激活鞘脂代谢，该鞘脂富集的重编程模式在猪、牛、小鼠早孕中保守存在。
2.2.1 脂肪酸代谢
高效脂质摄取是蜕膜化的必要条件。Wilms瘤1上调极低密度脂蛋白受体转录以促进脂蛋白摄取与脂滴积累，同时脂肪酸结合蛋白4高表达。该过程伴随饱和脂肪酸水平升高及多不饱和脂肪酸（PUFAs）与固醇水平降低，但过量饱和脂肪酸暴露通过损害线粒体功能抑制蜕膜化。RPL中DSCs脂肪酸结合蛋白5表达降低，抑制线粒体核糖体蛋白L17，破坏OXPHOS并触发内源性凋亡。人与小鼠蜕膜化过程协同激活DSCs的脂肪生成与脂解程序，脂肪酸氧化（FAO）不可或缺。上调的长链酰基辅酶A合成酶1/4（ACSL1/4）促进脂肪酸活化并维持FAO，同时通过调控PI3K/AKT/FOXO1轴上调蜕膜标志物，减轻高脂质介导的氧化应激与线粒体损伤。人ESC蜕膜化过程中，肉碱棕榈酰转移酶1/2（CPT1/2）上调增强长链与中链脂肪酸的β-氧化；代谢组学分析显示辛酸生成随蜕膜化增加，促进胚胎着床。自然流产患者蜕膜中CPT1蛋白显著下调，RPL蜕膜代谢组学同时显示游离肉碱及所有链长酰基肉碱普遍下降，提示DSCs FAO受损与能量缺乏。原代人及小鼠EnSCs中，CPT1缺失或FAO阻断通过PI3K/AKT介导的FOXO1降解破坏蜕膜化，子宫CPT1敲减小鼠重现上述缺陷并诱发胚胎丢失，提示CPT1与酰基肉碱可作为潜在诊断生物标志物与治疗靶点。花生四烯酸（ARA）衍生的前列腺素（PGs）是母胎界面蜕膜化、着床及免疫耐受的介质。ARA经磷脂酶A2（PLA2）从膜磷脂释放，经环氧合酶（COX）转化为前列腺素E2（PGE2）与前列腺素F2α等活性产物。人EnSCs中，PGE2作为孕酮（P4）协同性蜕膜化信号，通过前列腺素E受体2（EP2）激活蛋白激酶A（PKA），而EP4抑制AKT。主导的PKA信号直接磷酸化cAMP应答元件结合蛋白（CREB）、FOXO1及CCAAT/增强子结合蛋白β等转录因子启动早期分化，同时增强PR活性并与PR–心神经嵴衍生因子2/骨形态发生蛋白2–Wnt家族成员4通路协同，驱动以PRL与IGFBP1为核心的蜕膜化基因网络，最终协调细胞形态与功能重塑。RPL中，DSCs内PLA2同工酶与COX-2上调驱动的ARA代谢亢进导致PGs过度积累，损害DSC功能并触发局部炎症。值得注意的是，DSC源性PRL可通过自分泌与旁分泌方式调控ARA代谢通路，PRL预处理可降低ARA相关流产小鼠模型的胚胎丢失率并改善母胎免疫稳态，提示PRL有望成为降低流产风险的潜在治疗靶点。
2.2.2 磷脂代谢
围着床期磷脂重塑为蜕膜化提供必需底物。女性子宫内膜液中甘油磷脂与PUFAs在种植窗期与非种植窗期体外受精周期中存在显著差异。磷脂酸（PA）通过促进AKT-蛋白磷酸酶2A相互作用以降低FOXO1磷酸化，促进人EnSCs蜕膜化。溶血磷脂酸（LPA）由自分泌运动因子（ATX）从溶血磷脂酰胆碱（LPC）生成，通过溶血磷脂酸受体（LPARs）调控蜕膜化与着床。人EnSCs蜕膜化过程中，ATX、LPAR1及脂质磷酸磷酸酶（LPP1/3）上调，凸显LPA代谢在蜕膜化与胚胎着床中的关键作用。RPL蜕膜中普遍存在甘油磷脂紊乱，PA、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺及溶血磷脂水平下调，同时磷脂酶A2ⅡE组（PLA2G2E）表达降低，提示甘油磷脂合成与降解同时存在缺陷，损害DSCs的结构完整性与信号功能，可能触发过度炎症反应，构成RPL的关键代谢基础。
2.2.3 鞘脂代谢
人母胎界面单细胞转录组学显示，蜕膜化过程中鞘脂代谢显著上调，高表达蜕膜标志物的DSC亚群鞘脂活性最强。此类细胞分泌鞘氨醇-1-磷酸（S1P）至绒毛细胞滋养细胞，介导母胎对话。S1P结合鞘氨醇1磷酸受体激活下游信号，增强蜕膜化与COX-2表达，并通过与PG信号串扰协调免疫耐受、血管生成及滋养细胞表型。人EnSCs蜕膜化过程中，鞘氨醇激酶1（SPHK1）、鞘氨醇-1-磷酸磷酸酶1及鞘氨醇-1-磷酸裂解酶1上调，确保S1P的高周转率以实现精确的时空控制，该鞘脂激活在早孕小鼠中保守存在。反之，Sphk缺陷小鼠出现蜕膜化缺陷、血管不稳定及母胎界面中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）过度形成，诱发胚胎丢失；Sphk缺陷蜕膜细胞暴露的人中性粒细胞亦可诱导NETs形成，药物抑制NETs可减轻此类小鼠的血管损伤与妊娠丢失，证实NETs是URPL的致病驱动因素。RPL患者中，蜕膜鞘脂代谢向鞘磷脂合成偏移，特定鞘磷脂与神经酰胺亚型显著升高，伴鞘磷脂合酶1上调及鞘磷脂磷酸二酯酶1/3无变化，提示鞘磷脂积累源于合成增强而非降解减弱。该鞘磷脂过载损害蜕膜化、免疫调节及子宫胎盘血管功能，最终导致胚胎发育受损。
2.2.4 氧化三甲胺（TMAO）代谢
基于非靶向核磁共振的RPL患者与正常对照蜕膜组织代谢组学分析显示TMAO显著耗竭。DSCs通过黄素单加氧酶3（FMO3）从胆碱自主合成TMAO，该酶在蜕膜化过程中受cAMP-PKA-CREB1轴上调。TMAO结合14-3-3η增强其与3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1（PDK1）的相互作用，从而解除PDK1对FOXO1的抑制作用，促进其核转位及蜕膜基因转录。RPL中FMO3表达紊乱导致TMAO缺乏与FOXO1过度磷酸化。小鼠模型中，抑制FMO3或饮食限制胆碱可降低子宫TMAO水平，损害蜕膜化并引发胚胎吸收。值得注意的是，外源性TMAO可使约15%的RPL患者原代DSCs蜕膜化恢复，鉴定出适合代谢干预的亚群，并将该通路定位为治疗靶点。
2.3 氨基酸代谢重编程
氨基酸通过溶质载体超家族转运蛋白进入DSCs。整合scRNA-seq数据集显示，EnSC向DSC转化过程中氨基酸代谢发生全局重编程，早期细胞表现出高氨基酸代谢活性，提示其在蜕膜启动与表型维持中的关键作用。丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸及谷胱甘肽代谢的重编程在胎盘哺乳动物中高度保守，表明氨基酸代谢重编程是维持妊娠的进化保守机制。
2.3.1 谷氨酰胺代谢
谷氨酰胺代谢在蜕膜化EnSCs中显著上调。谷氨酰胺酶1（GLS1）将谷氨酰胺转化为谷氨酸，谷氨酰胺合成酶（GS）则将谷氨酸再合成为谷氨酰胺，形成维持谷氨酰胺稳态的底物循环。谷氨酸有两个主要代谢去向：其一，经转氨酶或谷氨酸脱氢酶转化为α-酮戊二酸（α-KG），为TCA循环供能，并通过H3K27去甲基化调控PRL与IGFBP1等蜕膜化基因表达；其二，通过谷氨酸半胱氨酸连接酶驱动谷胱甘肽（GSH）合成，GSH代谢活性随EnSC成熟逐步升高，保护DSCs免受氧化损伤。谷氨酸衍生物N-乙酰天冬氨酰谷氨酸具有抗炎作用，在RPL蜕膜中下调，可能参与局部炎症过度激活。多项RPL蜕膜研究揭示谷氨酰胺代谢两大分支均存在紊乱：谷氨酰胺–谷氨酸–α-KG通量受损通过异常组蛋白甲基化与能量缺乏损害蜕膜化；同时GSH代谢缺陷与局部铁过载进一步下调GSH及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4），诱导DSCs铁死亡。补充α-KG、GSH或其前体半胱氨酸可有效纠正小鼠模型中的上述缺陷，为恢复RPL患者正常蜕膜化提供了潜在策略。值得注意的是，基于scRNA-seq的代谢对话预测显示，具有高丙氨酸–天冬氨酸–谷氨酸代谢活性的蜕膜亚群可向合体滋养细胞（STBs）分泌谷氨酰胺，激活雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路以促进胎盘蛋白质合成与增殖，提示DSCs通过程序特异性代谢物分泌主导母胎通讯，该代谢对话失调可能加剧RPL妊娠丢失。
2.3.2 精氨酸代谢
人scRNA-seq数据集显示，精氨酸–脯氨酸代谢在早孕期蜕膜化过程中激活，并塑造分化全程的细胞行为。DSCs通过cAMP/PKA/CREB信号驱动精氨基琥珀酸合成酶1介导的从头合成途径维持精氨酸供应。精氨酸经精氨酸酶转化为鸟氨酸，后者既可用于脯氨酸合成，也可经鸟氨酸脱羧酶（ODC）脱羧启动多胺合成，支持细胞增殖、分化及血管生成。精氨酸还作为一氧化氮合酶（NOS）的底物生成一氧化氮（NO），后者是调控子宫血管舒张的关键介质，膳食精氨酸可通过PI3K/mTOR/NO通路促进大鼠着床。脯氨酸补充可在体外挽救营养应激下的人EnSC蜕膜化，凸显精氨酸–脯氨酸轴的重要性。RPL中DSCs呈现显著精氨酸代谢紊乱，包括L-瓜氨酸积累、精氨酸向NO转化受损及多胺与脯氨酸合成潜在障碍，这些缺陷损害蜕膜化、降低蜕膜灌注并削弱DSCs对dNK细胞与T细胞的免疫抑制作用，破坏母胎免疫耐受并驱动妊娠失败。
2.3.3 色氨酸代谢
人EnSCs中，色氨酸代谢通过两条拮抗分支调控蜕膜化。生理状态下，吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）将色氨酸转化为犬尿氨酸，后者激活芳香烃受体（AHR）信号促进蜕膜化；同时单胺氧化酶A/B（MAOA/B）上调以清除血清素，防止其局部蓄积。复发性种植失败（同样以蜕膜化受损为特征）女性中，MAOA/B下调导致血清素过载，通过损害磷脂酰胆碱代谢干扰蜕膜化，该缺陷可在体外被磷脂酰胆碱补充逆转。小鼠色氨酸缺乏饮食虽伴随IDO与AHR水平升高，仍严重损害蜕膜化与着床，提示色氨酸除作为犬尿氨酸前体外，对早孕期不可或缺。反之，色氨酸过量同样有害：鹿特丹围受孕期队列研究显示，母体犬尿氨酸升高与子宫胎盘血管发育异常相关，血清素增加则与高血压及子痫前期风险相关。因此，平衡的色氨酸代谢通量是成功妊娠的必要条件，任一方向的偏离均易导致不良结局。
2.3.4 支链氨基酸（BCAA）代谢
生理性衰老DSCs在蜕膜化过程中逐渐积累，其稳态由dNK细胞维持。此类细胞上调溶质载体家族3成员2（SLC3A2），增强BCAA摄取。RPL中衰老DSC群扩增，伴SLC3A2与BCAA内流升高，亮氨酸通过p38 MAPK通路驱动DSC衰老。体外亮氨酸剥夺可限制衰老，而高亮氨酸饮食则加剧小鼠DSC衰老并诱发流产。二甲双胍在D-半乳糖诱导的衰老模型中具有流产保护作用，凸显靶向RPL中DSC衰老稳态的治疗潜力。
2.3.5 半胱氨酸与甲硫氨酸代谢
半胱氨酸与甲硫氨酸代谢是早孕期蜕膜化激活的核心氨基酸通路，在未成熟DSC亚群中活性达峰。该通路耦合GSH合成与甲基供体代谢，维持氧化还原稳态与表观遗传稳定性。相关基因在蜕膜启动后上调，随分化进程下调，提示其主要参与早期应激适应与增殖调控。RPL中DSCs维生素消化与吸收缺陷（尤其维生素B6紊乱）可能破坏甲硫氨酸–半胱氨酸通量，间接损害蜕膜完整性与功能。综上，DSCs在蜕膜化过程中重构氨基酸代谢以维持生物合成、能量及氧化还原平衡：谷氨酰胺为TCA循环与GSH合成供能，甲硫氨酸–半胱氨酸轴驱动一碳与GSH代谢，精氨酸提供多胺与NO，BCAA与色氨酸分解代谢进一步支持增殖、分化、血管生成及分泌功能。
2.4 DSCs代谢网络整合
上述糖酵解、FAO、氨基酸代谢及鞘脂周转等代谢通路并非孤立运作，而是构成一个整合网络。关键代谢物如乙酰辅酶A、α-KG、乳酸及FBP兼具代谢中间产物与信号分子双重角色，协调DSCs生物能量学与表观遗传调控及旁分泌通讯。RPL中任一节点的紊乱均可通过该网络传播，产生生物能量衰竭、膜结构破坏及表观遗传失调的三重打击，构成蜕膜化缺陷的基础。DSCs代谢功能障碍不仅具有细胞自主性效应，还可破坏更广泛的蜕膜微环境。
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滋养细胞代谢重编程
滋养细胞作为母胎界面的功能核心，协调胚胎着床、胎盘形态发生、母胎营养转运及免疫耐受。程序性代谢重编程是滋养细胞发育的时空调控特征，通过代谢通路重构及其与信号网络的串扰，精确控制谱系特化、增殖、侵袭及分化。该精细调控的代谢回路紊乱直接损害滋养细胞功能，阻碍胎盘发育并破坏母胎界面稳态，驱动RPL发病。本章系统解析三大核心代谢通路的关键分子机制及其与RPL的病理关联。
3.1 糖代谢重编程
3.1.1 葡萄糖转运
GLUT家族在人滋养细胞中呈细胞亚型特异性表达。GLUT1组成性表达于细胞滋养细胞（CTBs）与STBs，是主要的葡萄糖转运蛋白；GLUT3富集于增殖性滋养干细胞（TSCs）与CTBs，通过高亲和力葡萄糖摄取维持糖酵解通量；STBs中胰岛素诱导型GLUT4则实现胎儿葡萄糖供应的可控调节。人HTR-8/SVneo滋养细胞中，SLC2A1（编码GLUT1）缺失使代谢从糖酵解转向OXPHOS，触发线粒体钙超载、活性氧过度产生及内质网应激，共同损害PI3K/AKT信号，降低迁移侵袭能力并破坏上皮–间质转化（EMT）。
3.1.2 发育代谢重编程
发育代谢编程通过耦合代谢状态与分化信号决定滋养细胞谱系命运。植入前囊胚滋养外胚层（TE）中，葡萄糖经HBP的通量驱动Yes相关蛋白1（YAP1）核转位，而PPP与S1P信号协同激活mTOR，促进YAP1–TEA域转录因子4–转录因子AP-2γ复合物组装，确立TE谱系身份。TE衍生TSCs，进而分化为CTBs，最终形成STBs与 extravillous trophoblasts（EVTs）。早孕期人胎盘中，TSCs与CTBs依赖PI3K/AKT/mTOR信号驱动的有氧糖酵解维持干性、增殖与侵袭。合体化过程中，糖酵解通量下降，残余碳流向乙酰辅酶A生成以用于组蛋白乙酰化，激活合体化基因，并驱动代谢向脂质代谢与FAO转变，以支持内分泌功能与营养交换。体外研究显示，糖酵解不足促使TSCs向促炎命运转化，外源性乙酸盐通过补充乙酰辅酶A可逆转该表型，为纠正滋养细胞代谢紊乱提供了潜在策略。阶段特异性代谢重编程与小鼠胎盘功能特化紧密耦合，证实了该发育原则的进化保守性。
3.1.3 低氧驱动代谢适应与乳酸信号
早孕期人胎盘处于生理性低氧微环境。HIF-1α与HIF-2α调控滋养细胞干性、细胞命运及代谢重编程。同时，HIFs、MCT1/4及核心糖酵解酶（HK2、PKM2、LDHA）的强表达在母胎界面构建酸性微环境。LDHA源性乳酸通过PI3K/AKT/FOXO1/细胞周期蛋白D1通路稳定滋养细胞周期进程，并抑制caspase-7介导的凋亡。除作为代谢终产物外，乳酸还是一种多效性信号分子，通过G蛋白偶联受体81信号传导并驱动组蛋白乳酰化，调控滋养细胞及周围细胞功能。人胎盘中，乳酸主要由CTBs与EVTs产生，经MCT1导入STBs，在STBs内激活PI3K/AKT/mTOR级联反应，促进固醇调节元件结合蛋白1介导的硬脂酰辅酶A去饱和酶1与GPX4转录，增强STBs抗铁死亡能力。RPL中母胎界面低氧生态位紊乱，滋养细胞呈现双向糖酵解功能障碍。在高活性表型中，过度低氧上调LDHA、MCT-1及MCT-4，导致乳酸过剩并穿梭至蜕膜巨噬细胞（dMφ），诱导促炎性M1极化，破坏免疫耐受。IL-33缺乏加剧滋养细胞衰老，进一步提升糖酵解与乳酸输出；乳酸依赖性突触体相关蛋白29乳酰化触发其降解，损害自噬与线粒体功能。衰老疗法（如二甲双胍、达沙替尼联合槲皮素）靶向该衰老相关代谢失调，可改善小鼠妊娠结局。在缺陷型表型中，HIF-1α不足导致LDHA下调、糖酵解受限及PI3K/AKT/mTOR信号抑制，损害CTB与EVT增殖侵袭，同时诱发STBs脂质过氧化与铁死亡；乳酸减少损害内皮细胞与巨噬细胞功能，加剧胎盘损伤与母胎对话紊乱。外源性乳酸可减少脂多糖诱导小鼠模型的流产，凸显平衡乳酸信号对维持妊娠的关键意义。
3.1.4 TCA循环中间产物作为信号分子
早孕期滋养细胞主要依赖糖酵解，而琥珀酸与衣康酸两种TCA循环中间产物作为关键信号分子，分别调控胎盘稳态并参与RPL发病。琥珀酸在早孕期积累，通过抑制脯氨酰羟化酶结构域蛋白稳定HIF-1α，增强糖酵解并上调基质金属蛋白酶（MMPs）与血管内皮生长因子（VEGF），促进滋养细胞侵袭与血管重塑；分泌的琥珀酸激活dMφ上的琥珀酸受体1（SUCNR1），促进M2极化。RPL中SDHB启动子低甲基化驱动SDHB过表达，耗竭琥珀酸并削弱HIF-1α稳定性，损害滋养细胞侵袭并扰乱巨噬细胞极化。值得注意的是，阿司匹林通过抑制SDH恢复琥珀酸水平，减轻小鼠模型妊娠丢失。衣康酸由乌头酸脱羧酶1（ACOD1）生成，通过烷基化半胱氨酸巯基修饰蛋白功能。RPL绒毛组织中ACOD1升高驱动衣康酸过度产生，后者烷基化PI3K上游调节因子，抑制PI3K/AKT/叶酸受体1（FOLR1）轴，损害滋养细胞侵袭；同时促进M1巨噬细胞极化，形成促炎微环境。FOLR1兼具细胞表面叶酸转运蛋白与核转录因子双重角色，促进滋养细胞侵袭、迁移及EMT；通过抑制PI3K/Akt-FOLR1通路，衣康酸将能量代谢与叶酸-核苷酸代谢功能障碍联系起来，成为RPL中代谢-免疫对话的关键枢纽。
3.1.5 HBP通路与O-GlcNAc糖基化
HBP作为糖酵解营养感应通路，通过O-GlcNAc糖基化调控滋养细胞功能。生理状态下，mTOR通过OGT调节维持O-GlcNAc稳态。O-GlcNAc糖基化靶向人绒毛膜促性腺激素、MMPs、GLUT1及自噬相关蛋白，调控滋养细胞增殖、侵袭、分化及免疫活性。高血糖诱导的HBP过度激活升高O-GlcNAc糖基化水平，损害滋养细胞活性，诱发炎症与血管病变，升高流产风险。低氧升高全局O-GlcNAc糖基化，激活GATA结合蛋白3驱动的雄激素过度产生并 destabilize HIF-1α，破坏低氧适应与胎盘血管生成。尽管HBP介导的O-GlcNAc稳态异常在RPL中研究尚少，但其损害滋养细胞生物活性与母胎免疫耐受，可能是RPL的潜在病理基础。
3.2 脂质代谢重编程
3.2.1 胆固醇代谢
EVTs呈现独特的胆固醇代谢谱，其特征为高密度脂蛋白受体清道夫受体B类I型表达增强及肝X受体转录活性降低，该构型维持充足的胆固醇储备以支持P4合成，同时羟基-δ5-类固醇脱氢酶3β-及类固醇δ-异构酶1（HSD3B1）高表达进一步强化该过程。RPL中EVTs的HSD3B1显著降低，提示孕酮缺乏参与早孕期丢失。
3.2.2 脂肪酸代谢
STBs的主要能量来源于FAO，该过程同时支持类固醇生成，并将葡萄糖节省给胎儿。RPL中绒毛总n-3 PUFAs与亚油酸（C18:2n-6）显著降低，花生四烯酸（C20:4n-6）与二十碳五烯酸（C20:5n-3）比值升高，提示n-6通路过度激活及n-3源性抗炎介质生成不足，使类二十烷酸代谢向促炎谱偏移。脂氧素A4与消退素D1作为必需脂肪酸衍生的 specialized pro-resolving mediators（SPMs），协调炎症消退并促进滋养细胞存活；SPM不足与复发性流产相关，阿司匹林或二十二碳六烯酸补充是有前景的治疗干预措施。
3.2.3 磷脂代谢
磷脂代谢为膜结构提供组分并生成调控细胞命运的信号分子。STB源性微囊泡（STBMs）富含鞘磷脂、胆固醇及磷脂，介导母胎通讯。RPL中STBMs呈现异常磷脂重塑，磷脂酰丝氨酸升高，磷脂酰甘油、PA及神经节苷脂甘露糖苷3降低，与凋亡、炎症及氧化应激相关，参与滋养细胞损伤。感染相关性流产中，脂多糖诱导PLA2与COX-2上调，增强ARA向PGE2与白三烯B4转化，同时脂质过氧化物积累在大鼠模型中驱动炎症-氧化应激循环；N-乙酰半胱氨酸通过补充半胱氨酸及强化抗氧化防御减轻该损伤。非感染性URPL患者中，COX-2/前列环素/过氧化物酶体增殖物激活受体β/VEGFA信号紊乱，凸显磷脂网络在血管生成与着床中的独特作用，调控关键磷脂节点或可推进个体化RPL治疗。
3.2.4 脂质过氧化与铁死亡
铁死亡是一种脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡，参与RPL相关滋养细胞损伤。人滋养细胞中，膜磷脂酯化PUFAs发生过氧化生成丙二醛等毒性脂质过氧化物；磷脂酶PLA2G6水解过氧化磷脂酰乙醇胺，对抗GPX4抑制或低氧复氧损伤诱导的铁死亡。RPL绒毛非靶向代谢组学与转录组学显示脂质过氧化升高，半胱氨酸、谷氨酸及谷氨酰胺水平降低，铁死亡相关基因表达紊乱（ACSL4上调，GPX4与溶质载体家族7成员11（SLC7A11）下调），共同导致脂质过氧化物堆积与滋养细胞死亡。综上，磷脂与脂肪酸代谢失调通过铁死亡协同促进RPL发生，靶向GPX4增强、GSH补充或铁代谢调节的铁死亡治疗策略或可改善妊娠结局。
3.3 氨基酸代谢
3.3.1 氨基酸转运与mTOR调控
人滋养细胞依赖协同的氨基酸转运网络维持增殖、侵袭及胎儿营养输送。System A（SNAT1/2/4）主动摄入中性非必需氨基酸，建立的梯度驱动System L（LAT1/2与4F2hc异二聚化）摄入必需氨基酸。胱氨酸-谷氨酸逆向转运体SLC7A11支持GSH合成，SLC6A6介导牛磺酸摄取。CTBs上调System A/L以驱动增殖与侵袭，STBs则极化这些转运体以最大化胎儿氨基酸输送。该转运网络受mTOR中枢调控，mTOR整合氨基酸可用性、胰岛素及胰岛素样生长因子1信号，调控SNAT2与LAT1膜转运与活性，并调节线粒体OXPHOS以为底物转运供能。mTOR抑制因此破坏转运体转运与自噬通量，导致滋养细胞增殖阻滞与侵袭缺陷，升高RPL风险。RPL滋养细胞中，LAT1上调驱动蛋氨酸过度摄取，扰乱一碳代谢并诱导全局DNA高甲基化；而SLC7A11下调损害胱氨酸摄入与GSH合成，增加铁死亡易感性。综上，mTOR依赖的氨基酸转运网络失调参与RPL发病机制。
3.3.2 色氨酸代谢
适宜的色氨酸可用性是胎盘生长与胎儿发育的必需条件。IDO1介导的色氨酸耗竭限制T细胞增殖，IDO1激活的信号转导及转录激活因子3（STAT3）信号上调MMP9、VEGFA及EMT相关基因。犬尿氨酸通路是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的唯一从头合成途径，维持滋养细胞氧化还原稳态。RPL滋养细胞中色氨酸代谢呈双向失调，反映疾病异质性：IDO1表达降低破坏母胎免疫耐受与滋养细胞功能；而部分RPL患者中干扰素-γ强烈诱导胎盘IDO1，触发犬尿氨酸-AHR级联反应，限制滋养细胞迁移侵袭；同时干扰素-γ稳定HIF-1α/芳香烃受体核转位子，驱动糖酵解重编程伴TCA循环抑制。过量犬尿氨酸与乳酸进一步恶化免疫稳态与滋养细胞功能，形成正反馈免疫代谢环路。生理性低氧抑制IDO1，而过量干扰素-γ信号可 overriding该抑制，IDO1过表达属于损害滋养细胞侵袭与代谢稳态的适应不良反应。L-色氨酸补充可减轻IDO1缺乏相关滋养细胞损伤与免疫排斥，靶向犬尿氨酸-NAD+轴则为RPL干预提供了替代策略。
3.3.3 精氨酸代谢
精氨酸通过多胺与NO生成调控滋养细胞功能，其可用性与侵袭能力正相关。羊滋养外胚层细胞中，即使完全阻断多胺与NO合成，基础增殖仍可维持，提示精氨酸还存在非代谢物依赖机制。精氨酸代谢呈“金发姑娘效应”：胎盘植入谱系疾病中，精氨酸过量过度激活G蛋白偶联受体家族C组6成员A/PI3K/AKT/MMP通路，驱动失控性侵袭；而RPL中该通路常激活不足，导致侵袭缺陷。恢复精氨酸可用性或缺NO生成或可改善RPL妊娠结局。
3.3.4 谷氨酰胺代谢
谷氨酰胺代谢通过GLS1介导的线粒体谷氨酰胺分解维持滋养细胞生物能量学与氧化还原稳态，为TCA循环与GSH合成供能。谷氨酰胺及其代谢产物谷氨酸也是细胞生物能量学的信号调节剂，L-谷氨酸被鉴定为驱动小鼠胎盘代谢转换的关键因子。RPL中观察到绒毛GS与GLS1表达降低，谷氨酰胺与谷氨酸水平下降；外源性谷氨酰胺通过激活PI3K/AKT及上调Ⅰ型胶原α1链增强滋养细胞侵袭。同时RPL胎盘呈现GPX4下调、GSH耗竭及脂质过氧化物堆积，提示谷氨酰胺代谢紊乱与氧化应激汇聚损害滋养细胞功能。此外，RPL胎盘中蛋氨酸、半胱氨酸及S-腺苷蛋氨酸（SAM）水平显著降低，SAM耦合叶酸介导的一碳代谢网络与核苷酸生物合成。鉴于甲硫氨酸循环、叶酸代谢及核苷酸合成在滋养细胞表观遗传调控与增殖-分化动力学中的综合作用，下文聚焦一碳代谢及其在RPL中的病理重构。
3.4 一碳代谢
一碳代谢协调叶酸碳单位通量进入甲硫氨酸循环与核苷酸生物合成，生成甲基供体与核酸前体，维持滋养细胞增殖、分化及表观遗传调控。
3.4.1 叶酸介导的一碳代谢
人滋养细胞中，叶酸经质子偶联叶酸转运蛋白、还原叶酸载体及叶酸受体α导入，转化为四氢叶酸后进入协同的线粒体-胞质一碳网络。线粒体一碳代谢由丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）与亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）启动，生成10-甲酰-THF用于嘌呤合成；胞质一碳代谢由SHMT1驱动，优先通过亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）为嘧啶合成与甲基供体生成供能。两区室通过丝氨酸-甘氨酸穿梭与甲酸盐转运协调。mTOR信号增强叶酸摄取并耦合胎盘代谢重构，叶酸缺乏对其破坏导致蛋白质合成与线粒体呼吸受损。
3.4.2 甲硫氨酸循环
甲硫氨酸循环是一碳代谢下游甲基化反应的执行枢纽。甲硫氨酸合酶（MTR）将5-甲基-THF的甲基转移至同型半胱氨酸（Hcy），生成蛋氨酸，后者转化为通用甲基供体SAM。甲基转移后，SAM水解为S-腺苷同型半胱氨酸（SAH），进而转化为Hcy，Hcy可被再甲基化为蛋氨酸或分解为半胱氨酸。RPL胎盘中丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸及SAM水平降低，伴Hcy升高，提示滋养细胞一碳代谢紊乱。一致地，高同型半胱氨酸血症已被证实通过溶酶体失稳、自噬通量受损损害滋养细胞完整性，该发现在高Hcy自发性流产患者胎盘样本中得到验证。
3.4.3 核苷酸代谢与腺苷信号
滋养细胞核苷酸生物合成采用从头合成与补救合成途径，与增殖及分化状态耦合。早孕期CTBs与EVTs主要依赖从头合成以维持绒毛形态发生，而STBs转向补救合成以最小化能量与底物消耗。线粒体一碳酶MTHFD2维持叶酸核苷酸通量以促进滋养细胞DNA合成与EMT。RPL中MTHFD2下调导致5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷酸积累及AMP激活蛋白激酶激活，伴随Janus激酶/STAT/蜗牛家族转录抑制因子2通路失活，损害滋养细胞侵袭迁移。核苷酸亦是关键的腺苷来源。滋养细胞中CD73/腺苷轴通过丙酮酸脱氢酶激酶1抑制糖酵解，同时腺苷源性碳支持TCA循环。URPL中转化生长因子-β–mTOR–HIF-1α信号抑制降低EVTs中CD73表达，削弱ATP向腺苷转化，限制EVT增殖侵袭，并参与母胎免疫失衡。
3.4.4 烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）在甲基与NAD+代谢交汇点的作用
NNMT将SAM的甲基转移至烟酰胺（NAM），生成1-甲基烟酰胺与SAH。RPL中NNMT下调导致SAM过度积累与H3K27甲基化异常，该表观遗传修饰抑制软骨寡聚基质蛋白（COMP）转录，破坏COMP/CD36/ERK1/2信号级联，最终限制滋养细胞侵袭。此外，NNMT通过调控细胞NAM生物利用度调节NAD+补救合成，补充NAD+前体可减轻NAD+缺乏相关功能障碍并降低RPL易感性。
3.5 滋养细胞代谢网络整合
葡萄糖、脂质、氨基酸及一碳代谢在滋养细胞中构成整合网络，通过共享中间产物与PI3K/AKT/mTOR信号中枢耦合。RPL中mTOR依赖的失调产生双向代谢表型：糖酵解既可缺陷也可过度，TCA循环代谢物既可耗竭也可积累，氨基酸通路既可抑制也可过度激活。这些紊乱协同
