《Cancers》：Persistent Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy as a Chronic Cancer Pain Syndrome: Mechanisms, Therapeutic Limitations, and Future Directions
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背景/目的：化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是癌症治疗中常见的剂量限制性并发症，也是癌症幸存者发生慢性神经病理性疼痛的主要原因。尽管传统上将其作为治疗相关毒性来管理，但持续性CIPN在化疗结束后常长期存在，并日益被视为幸存者护理和姑息治疗面临的重大挑战。本综
背景/目的：化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是癌症治疗中常见的剂量限制性并发症，也是癌症幸存者发生慢性神经病理性疼痛的主要原因。尽管传统上将其作为治疗相关毒性来管理，但持续性CIPN在化疗结束后常长期存在，并日益被视为幸存者护理和姑息治疗面临的重大挑战。本综述综合了目前的机制、临床和转化证据，并将持续性CIPN重新界定为一种慢性神经病理性癌痛综合征。方法：研究人员通过检索PubMed/MEDLINE、Embase和Cochrane Library对同行评审文献进行了叙述性综述，并辅以对关键参考文献和临床指南的人工审查。重点放在了与CIPN相关的机制研究、临床管理、幸存者护理、姑息治疗以及新兴治疗策略上。结果：现有证据表明，持续性CIPN反映了涉及神经元损伤、线粒体功能障碍、氧化应激、神经免疫激活和适应性不良的伤害感受信号传导的多因素慢性神经病理性疼痛状态。现有的药物治疗仅能提供有限的症状获益，且在很大程度上未能解决导致症状持续的潜在生物学机制。涉及线粒体靶向治疗、神经免疫调节、生物标志物引导的风险分层和多模式支持治疗的新兴方法，表明了进行早期干预和疾病修饰的潜力，而不仅仅是缓解症状。结论：持续性CIPN应被概念化为一种慢性神经病理性癌痛综合征，而不仅仅是治疗相关毒性。未来的进展可能需要基于机制的治疗开发、生物学分层、早期干预以及以幸存者为中心的多学科护理，以改善患有持续性CIPN的患者的长期预后和生活质量。
1. 引言
化疗诱导的周围神经病变（CIPN）是全身性癌症治疗中最常见且具有临床后果的毒性反应之一。尽管CIPN通常在积极治疗期间发展，但症状常在化疗结束后长期持续存在，导致癌症幸存者出现慢性疼痛、残疾和生活质量下降。临床上，CIPN通常表现为远端对称性感觉神经病变，其特征为麻木、刺痛、烧灼痛、异常性疼痛和本体感觉受损。许多患者还会出现步态不稳、手部精细动作受损、无力和跌倒风险增加。除了症状负担外，CIPN通常具有剂量限制性，需要减少化疗剂量、延迟或停止治疗，这可能会影响肿瘤学结果。尽管其患病率高，但在肿瘤学实践中，CIPN的概念发展仍然不足。越来越多的证据表明，持续性CIPN是由相互关联的生物学机制维持的，这些机制超出了急性神经元损伤的范畴，并且与其他慢性神经病理性疼痛综合征涉及的机制重叠。重要的是，启动化疗诱导神经损伤的机制不一定与化疗停止后维持持续性神经病理性疼痛的机制相同。本综述综合了目前的机制、临床和转化证据，支持将持续性CIPN概念化为一种慢性神经病理性癌痛综合征的更广泛框架，而不仅仅是治疗相关的毒性。
2. 材料与方法
研究人员通过癌症疼痛、幸存者、姑息治疗和新兴的基于机制的治疗学等综合视角来探讨CIPN。该综述被设计为叙述性综述而非系统综述。文献确定是通过检索PubMed/MEDLINE、Embase和Cochrane Library进行的，并辅以对关键出版物、共识声明和临床实践指南中参考文献的手工审查。在评估神经免疫信号传导、线粒体功能障碍、生物标志物开发、精准医学和疾病修饰干预等不断发展的领域时，优先纳入了最新文献；同时纳入了具有里程碑意义的研究，以提供历史和概念背景。根据临床相关性、方法学严谨性、转化适用性以及对患者长期预后的潜在影响对证据进行了综合。
3. 临床表型、功能后果与评估挑战
3.1. 临床表现
尽管通常被描述为呈袜套-手套分布的远端对称性感觉神经病变，但持续性CIPN在临床上具有异质性，其症状类型、严重程度、疼痛表型、时间演变和功能障碍在患者和化疗类别间存在显著差异。患者可能会经历麻木、感觉异常、烧灼痛、电击样感觉、冷过敏或触觉受损。虽然运动表现不如感觉症状常见，但一旦出现则具有临床意义，可能包括无力、平衡受损、步态不稳和灵巧性缺陷，特别是在接受长春花生物碱或晚期累积神经毒性患者中。某些化疗药物还可能产生肌肉骨骼疼痛综合征，这可能与神经病变症状共存。这种异质性使评估和管理复杂化，特别是当生物学上不同的神经病变综合征采用统一的临床框架处理时。
3.2. 功能后果与幸存者负担
患有持续性神经病变的患者经常报告行走、保持平衡、爬楼梯、驾驶、睡眠或执行需要精细运动协调的任务困难。这些限制对试图重返工作或恢复独立性的幸存者尤为不利。CIPN还造成巨大的心理社会负担，慢性疼痛、睡眠中断等可能会促成焦虑、情绪低落和生活质量下降。从肿瘤学角度来看，为限制神经病变而进行的剂量减少和治疗中断可能会保留长期神经功能，但也可能影响某些情况下的疾病控制。
3.3. 评估与临床识别中的挑战
患者报告的结局指标（如EORTC-CIPN20和FACT/GOG-Ntx）能敏感地评估症状负担和功能障碍。相比之下，临床医生评估工具最常用，但可能会低估症状严重程度。临床医生评估的一个主要局限性是强调客观缺陷而非患者报告的症状，在神经学检查无异常时，疼痛和麻木可能被低估。许多严重疼痛的患者在电生理测试中未表现出相应异常，这表明结构神经损伤之外的机制导致了症状负担。血清神经丝轻链（NfL）作为神经轴突损伤的指标显示出前景，如在两项紫杉醇周期后测量的NfL水平预测3级神经病变具有80%的敏感性和79%的特异性。其他候选生物标志物，包括胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、脑源性神经营养因子（BDNF）、循环线粒体DNA和微小RNA仍处于研究阶段。
4. CIPN的生物学机制：从神经损伤到慢性疼痛
4.1. 线粒体功能障碍与氧化应激
线粒体功能障碍是CIPN中最一致被证实的机制之一。化疗诱导的线粒体损伤减少了ATP生成，破坏了钙稳态并增加了氧化应激。CIPN的“线粒体毒性理论”提出，感觉神经元内功能障碍的线粒体积累驱动轴突变性、神经元敏化和中枢神经系统适应性不良改变。过氧亚硝酸盐介导的线粒体超氧化物歧化酶失活在紫杉醇、奥沙利铂和硼替佐米模型中导致生物能缺陷。紫杉醇还通过下调融合蛋白（MFN1/MFN2）和上调裂变蛋白Drp1诱导线粒体破碎，而用肽抑制剂P110抑制过度线粒体裂变可预防神经毒性。最新研究关注线粒体质量控制，如新型异喹啉线粒体自噬诱导剂（ALT001）可改善紫杉醇诱导的周围神经病变，且不干扰紫杉醇对癌细胞的细胞毒性作用。然而，抗氧化剂和线粒体靶向策略在临床环境中表现出混合或有限的疗效。
4.2. 神经炎症与神经免疫串扰
神经炎症是CIPN的另一个主要机制轴。化疗可激活巨噬细胞、卫星胶质细胞和小胶质细胞，导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-6等细胞因子的释放，敏化外周和中枢伤害感受通路。这种炎症反应可通过特定的神经免疫信号电路组织。研究人员证明中性粒细胞胞外诱捕网（NET）在CIPN模型中沿肠-血-背根神经节轴积累，岩藻多糖减少了NET积累和神经病变症状。此外还发现，骨髓细胞中的星形胶质细胞上调基因-1是临床前模型中CIPN的关键驱动因素。在人类中，伴有疼痛CIPN的乳腺癌幸存者体内循环IL-6活性较高。
4.3. 轴突损伤、背根神经节毒性与结构损伤
轴突损伤仍然是CIPN病理生理学的基础。紫杉烷类和长春花生物碱破坏微管动力学并损害轴突运输。铂类化合物在背根神经节中积累并诱导DNA损伤。结构损伤模型解释了CIPN的许多特征，但仅靠结构损伤不能完全解释慢性疼痛。一些感觉丧失的严重程度与疼痛不成比例，这种不匹配表明结构损伤只是更广泛疾病过程的一个组成部分，包括适应性不良的伤害感受和神经免疫信号传导。
4.4. 伤害感受器敏化、离子通道与疼痛放大
CIPN的持续性疼痛反映了神经元信号传导的适应性不良变化。电压门控钠通道、钙通道和瞬时受体潜在（TRP）通道表达和功能的改变导致神经元兴奋性增加和异位放电。研究人员在紫杉醇诱导的周围神经病变模型中证明了背根神经节中神经生长因子/原肌球蛋白受体激酶A（NGF/TrkA）相关蛋白的上调。除了外周敏化，持续的伤害感受信号传导还可能在脊髓和脊柱旁疼痛处理网络中诱导适应性不良的神经可塑性变化。由血清素能和去甲肾上腺素能回路介导的下行抑制通路受损可能进一步使慢性疼痛持续存在，这为度洛西汀在疼痛性CIPN中的微弱疗效提供了机制解释。
5. 治疗局限性与当前管理挑战
5.1. 药物管理：有限的疗效与持续差距
度洛西汀仍然是唯一具有中等证据支持用于已确定的疼痛性CIPN的药物，也是美国临床肿瘤学会（ASCO）指南唯一推荐的药物。其他常用于神经病理性疼痛的药物，包括加巴喷丁类药物、三环类抗抑郁药、外用疗法和阿片类药物，在CIPN中表现出不一致或有限的疗效。大多数可用药物是为广泛的神经病理性疼痛综合征而非治疗诱导的神经毒性开发的，因此未能很好地解决CIPN中的线粒体、神经免疫和伤害感受机制。此外，许多干预措施仅在神经病变临床确诊后才引入，可能此时神经可塑性和神经免疫过程已经能够自我维持。
5.2. 非药物干预与支持性干预
基于运动的干预措施，包括有氧运动、阻力训练和以平衡为中心的康复计划，在症状严重程度、功能障碍、平衡和生活质量方面显示出潜在益处。冷冻疗法和压迫疗法作为预防策略受到关注，其通过局部血管收缩减少药物向外周神经递送。针灸和神经调节方法（如经皮神经电刺激TENS）也被视为难治性CIPN的辅助治疗。支持性管理不仅限于减少症状，物理治疗、职业治疗、步态稳定、跌倒预防策略、心理社会支持和以幸存者为中心的多学科护理对长期功能结局具有实质性影响。
6. 未来方向与新兴治疗范式
6.1. 从统一毒性模型到生物学分层的CIPN
CIPN可能代表一种生物学上异质的慢性神经病理性疼痛综合征，而非单一机制统一的毒性。不同的生物学过程在不同的化疗类别和个体患者中贡献不同。未来的治疗开发需依赖基于机制的生物学个体化方法。新兴的生物标志物如神经丝轻链（NfL）、循环线粒体DNA、炎症细胞因子谱、胶质细胞激活标志物和微小RNA特征可能支持机制表型分析和风险分层。潜在的试验需要生物标志物富集招募策略和纵向监测，以识别不同神经病变表型间的差异反应。
6.2. 重新思考CIPN的治疗开发与纵向护理
当代CIPN管理的局限性在于，治疗开发在历史上与综合征的慢性、多维度性质未能很好地契合。下一代试验需强调功能活动、平衡、独立性、睡眠质量、重返工作和总体生活质量，而不仅仅是疼痛严重程度。更全面的多学科模式，包括康复、心理社会支持、慢性疼痛管理和幸存者护理将变得日益重要。
6.3. 关键临床信息
持续性CIPN应被识别为慢性神经病变综合征。早期识别和化疗剂量调整仍然是限制长期神经毒性的最有效策略。度洛西汀是唯一获得ASCO指南支持用于已确立疼痛性CIPN的药物。多学科幸存者护理对于优化长期功能结局至关重要。基于机制的修饰治疗仍处于研究阶段，但代表了未来有前景的治疗方向。
7. 结论
CIPN仍然是现代癌症治疗中常见且具有治疗挑战性的并发症。尽管传统上被视为化疗相关的毒性，但越来越多的证据表明，持续性CIPN更类似于一种生物学上异质的慢性神经病理性癌痛综合征。未来可能需要早期干预、基于机制的治疗开发、生物学分层和幸存者聚焦的多学科护理。将持续性CIPN重新界定为慢性癌痛综合征不仅是一个概念上的转变，更是推进基于机制的治疗学、幸存者长期护理和改善预后的关键。
