综述：循环中的senosome：血液作为衰老治疗的新界面

《Ageing Research Reviews》：The Circulating Senosome: Blood as the Therapeutic Interface of Aging

　　

摘要

衰老通常被理解为细胞和组织层面损伤的逐渐积累。然而，衰老的生物体并非由各个孤立器官的衰退所构成。衰老是通过血液中的信号在全身范围内传递的，这些信号关联着衰老细胞、免疫系统重塑、血管功能障碍、代谢压力、微生物群失衡以及慢性炎症。我提出“循环衰老体”这一概念，用以描述与年龄相关的各种循环介质构成的网络，其中包括与衰老相关的分泌表型蛋白、细胞外囊泡、炎症细胞因子、脂质、代谢物、补体和凝血介质、自身抗体、无细胞核酸以及微生物组产生的物质。这一框架将血液视为衰老生物学中的生物标志物载体，同时也是治疗干预的接口。循环衰老体并非取代已有的衰老特征，而是为这些特征之间的相互作用提供了系统性视角。明确界定、测量并通过治疗手段调整这一循环网络，或许能为衰老相关研究的转化应用带来新机遇。

引言

现代衰老科学研究已将衰老从一种不可避免的生理过程转变为一种可通过生物学手段研究的现象。“衰老特征”框架在整理基因组不稳定性、端粒缩短、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、线粒体功能异常、营养感知失调、细胞衰老、干细胞耗竭以及细胞间通讯改变等机制方面发挥了重要作用（López-Otín等人，2023年）。该框架的进一步拓展表明，衰老不仅是细胞层面的现象，还具有系统性、炎症性、代谢性和微生物相关性（López-Otín等人，2023年）。

在这些机制中，细胞衰老受到了广泛关注，因为随着年龄增长，衰老细胞会不断积累，并通过与衰老相关的分泌表型释放出多种生物活性物质（Coppé等人，2010年）。在伤口愈合、组织修复、胚胎发育以及肿瘤抑制等急性状态下，这类物质可能具有积极作用（Coppé等人，2010年）。然而，当衰老细胞持续存在时，它们释放的物质可能导致慢性炎症、纤维化、组织功能紊乱、再生能力下降以及继发性细胞衰老的进一步发生（Coppé等人，2010年；Franceschi等人，2018年）。

不过，与衰老相关的分泌表型只是更广泛现象的一部分。衰老的组织会通过血液进行信息交流。血液中携带有蛋白质、细胞外囊泡、代谢物、脂蛋白、核酸、补体片段、凝血因子、抗体、微生物产物以及炎症信号。这些介质既可能反映衰老状态，也可能通过影响远端组织而参与衰老过程。因此，不应仅仅将血液视为判断生物年龄的诊断工具，它实际上可能是传递和调控系统性衰老的最易接近的界面之一。

我提出“循环衰老体”这一术语，用来描述与年龄相关的这种循环分子网络（见图1）。提出这一概念的目的并非声称某种血液成分能够解释衰老现象，也不是提倡通过非选择性血浆处理来作为抗衰老方法。其核心目的是提供一个概念框架，用于研究循环介质如何整合多种衰老特征，以及这些知识如何为未来的转化研究提供指导。

章节节选

定义循环衰老体

循环衰老体可定义为在衰老过程中，由衰老细胞、处于应激状态的组织、发炎的组织、代谢功能异常的组织、免疫系统发生重塑的组织、血管受损的组织以及受微生物组影响的组织所产生的各种血液介质的动态集合体。它并非单一的通路、生物标志物或细胞类型，而是一个系统的信息交流网络。

在这一模型中，有几类介质起着核心作用。

首先，循环衰老体包含可溶性的与衰老相关的分泌表型物质以及各类炎症蛋白，比如细胞因子、趋化因子等。

为何它不仅仅是与衰老相关的分泌表型物质

循环衰老体与与衰老相关的分泌表型物质有重叠之处，但并不完全相同。传统上，与衰老相关的分泌表型物质指的是衰老细胞所释放的分泌产物（Coppé等人，2010年）。而循环衰老体的范围更广，它除了包含与衰老相关的分泌表型物质外，还包括来自免疫细胞、脂肪组织、血管内皮、肝脏、肾脏、肠道微生物组、骨髓、受损线粒体以及受损细胞外基质的信号。

这一区别非常重要，因为与年龄相关的疾病很少是由单一机制引发的。

血液作为生物标志物载体

在衰老研究中，血液具有独特的价值，因为它可以反复取样，并从多个分子层面进行分析。通过蛋白质组学、代谢组学、脂质组学、细胞外囊泡分析、免疫表型检测、自身抗体筛查、补体分析、凝血指标检测以及无细胞核酸检测等方法，可以综合构建出反映生物衰老状态的循环分子图谱。

这种方法有助于弥合分子衰老研究与临床衰老研究之间的差距。

血液作为治疗干预的界面

更具启发性的观点是，血液不仅能够反映衰老的生物学特征，还可能参与衰老过程的调控。实验性的同种异体共栖研究、血浆移植以及血浆稀释实验表明，循环环境能够影响不同年龄状态下的组织功能（Conboy等人，2005年；Villeda等人，2011年）。虽然这些研究结果在应用于人类时需要谨慎解读，但它们确实支持了一个重要原则：系统性因素能够改变组织的功能表现。

从治疗角度而言，

未来研究方向

未来研究应当围绕若干关键问题展开，其中一些问题可以通过现有的体外研究平台进行验证。

首先，人类衰老过程中，循环衰老体有哪些可重复观察到的组成成分？大规模纵向研究应当结合蛋白质组学、代谢组学、脂质组学、细胞外囊泡分析、免疫表型检测、补体和凝血指标检测以及微生物组分析等方法。目前已有一个较为直接的研究途径：正在接受治疗性血浆分离术的患者。

结论

循环衰老体这一概念将衰老重新定义为通过血液传播的系统性疾病状态。它把细胞衰老、炎症衰老、免疫系统重塑、血管功能障碍、代谢压力、微生物群失衡以及血栓性炎症等多种现象整合到了一个统一的分析框架之中。血液并非仅仅是被动的生物标志物载体，它还是组织之间传递与年龄相关的生理压力的交流界面，同时也是未来干预措施实施和效果监测的通道。

本研究的目标是

资金支持情况

本项研究未获得任何资金支持。

作者贡献说明

Yamac Akgun博士负责该研究的构思、文献综述以及手稿的撰写工作。他还对最终稿的内容进行了审核，并批准了提交用的最终版本。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本研究结果的利益冲突。

关于写作过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的声明

在准备本研究的过程中，作者使用了包括Anthropic公司的Claude在内的人工智能辅助工具，用于协助文献检索、引用验证以及参考文献格式整理；同时还使用了OpenAI公司的ChatGPT来帮助制作图表。所有由人工智能生成的成果，包括图表在内，都经过了作者的审阅、核实和修改，作者对发表文章的内容、准确性、原创性以及最终呈现形式负全部责任。

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何已知的、可能影响本研究结果的财务利益关系或个人关系。

Yamac Akgun

迈阿密大学，病理学与实验室医学系