综述：调节HSF-1相关通路的植物化学物质：秀丽隐杆线虫长寿机制的系统性综述

《Ageing Research Reviews》：Phytochemicals modulating HSF-1-associated pathways: A systematic review of longevity-extending mechanisms in Caenorhabditis elegans

　　

摘要

衰老的特征是蛋白质稳态的逐渐丧失，而热休克转录因子1（HSF1）则是细胞应激反应的主要调控因子，因此成为延长寿命干预措施的重要药物靶点。然而，目前还缺乏关于能够调节HSF1的植物化学物质的系统总结。遵循PRISMA 2020指南，我们于2016年3月至2026年3月期间在PubMed、Web of Science、Scopus、Embase以及Cochrane Library中进行了系统性搜索，最终找到了42项原始研究，这些研究提供了HSF-1激活的明确证据，包括核转位、磷酸化或转录活性，以及由具有延长寿命或改善健康寿命作用的植物化学物质引发的下游应激反应标志物，如热休克蛋白基因的上调。这42项研究均以秀丽隐杆线虫作为模型生物，而这些植物化学物质则被分为六类：植物提取物/混合物（11项研究）、黄酮类化合物（9项研究）、碳水化合物/糖类（8项研究）、萜类化合物（7项研究）、酚类化合物（4项研究）以及生物碱（3项研究）。在所有研究中，这些植物化学物质都能通过激活HSF1及其协同转录因子DAF-16/FOXO和SKN-1/Nrf2，从而延长寿命、增强对热应激和氧化应激的抵抗力，并延缓神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病模型）的发展。尽管这些不同类别的化合物都依赖于HSF1，但它们还涉及其他信号通路，包括自噬、线粒体未折叠蛋白反应、胰岛素/IGF-1信号通路以及脂质代谢，体现了各自独特的作用机制。这项系统评价首次为利用植物化学物质开发与HSF1相关的长寿策略提供了全面的证据基础；不过，现有证据仅限于秀丽隐杆线虫模型，因此在将这些发现应用于人类衰老问题之前，还需要在哺乳动物身上进行验证并实现临床转化。

引言

衰老是一个多因素、渐进性的生理过程，其特点为功能衰退、抗压能力下降以及各种慢性疾病风险的增加（Erinjeri等人，2024年；Gems等人，2025年）。在分子层面，蛋白质稳态的丧失已被确定为衰老的核心驱动因素。随着年龄的增长，蛋白质合成、折叠、运输和降解之间的平衡会被打破，从而导致错误折叠的蛋白质和有毒聚集体积累（Trivedi等人，2024年）。如果这种情况持续存在，细胞就可能出现功能障碍甚至死亡，进而引发发育致死性、生殖缺陷或组织功能障碍及疾病（Labbadia，2023年）。因此，维持或恢复蛋白质稳态被视为延缓衰老和预防衰老相关疾病的重要策略。

热休克反应是一种针对蛋白质毒性应激的高度保守的防御机制，主要由热休克转录因子1（在哺乳动物中为HSF1，在秀丽隐杆线虫中也为HSF1）来调控（Rabindran等人，1991年；Wiederrecht等人，1988年）。HSF1最初于1988年在酿酒酵母中被发现是热休克基因的转录激活因子（Wiederrecht等人，1988年），其人类同源物则在1991年被克隆出来（Rabindran等人，1991年）。在正常情况下，HSF1以无活性的单体形式存在于细胞质中，并与热休克蛋白结合（Shi等人，1998年；Zou等人，1998年）。当细胞受到热应激、氧化应激或蛋白质聚集物的影响时，HSF1会被激活，它会发生三聚化，转移到细胞核中，然后与目标基因启动子区域的热休克元件结合，从而启动热休克蛋白（如HSP70、HSP90、HSP40）的转录（Morimoto，1993年；Sarge等人，1993年；Zuo等人，1995年）。这些分子伴侣有助于错误折叠蛋白质的重新折叠，防止蛋白质聚集，并促进无法修复的蛋白质的降解（Kyriakou等人，2022年）。因此，HSF1-热休克蛋白轴是细胞蛋白质质量控制网络中的核心环节。

植物化学物质是源自植物的次生代谢产物，包括黄酮类化合物、多酚类、萜类化合物、生物碱等（Andrei等人，2025年；Pavlov等人，2025年）。大量研究表明，植物化学物质具有多种生物学活性，如抗氧化、抗炎、调节自噬以及改善新陈代谢等功能，而且在多种与衰老相关的疾病模型中都具有保护作用（Ahmed，2025年；Alum，2026年；Liang等人，2025年）。近年来，越来越多的研究开始关注植物化学物质通过调节HSF1来增强抗应激能力并延长寿命的作用；不过，目前针对这一领域的证据整合仍较为有限（Jo等人，2025年；Lee等人，2026年；Yu等人，2025年）。

虽然有一些零散的研究表明某些植物化学物质（如姜黄素、槲皮素、甘草酸）能够调节HSF1或HSP90，从而用于对抗癌症和神经退行性疾病，但目前仍缺乏一项全面总结所有能够调节HSF1以对抗衰老的植物化学物质相关证据的系统评价（Upadhyay，2021年）。现有的综述仅聚焦于植物化学物质在神经退行性疾病中调节HSF1的作用，尚未从衰老角度进行系统总结（Nelson等人，2025年）。因此，本综述旨在系统地收集和整合有关植物化学物质通过调节HSF1来延长寿命的实验证据，按化学类别对这些物质进行分类，总结它们的作用机制、作用靶点以及适用的疾病范围，同时指出目前的局限性及未来的研究方向，从而为开发基于HSF1调节的长寿策略提供理论依据。

章节节选

HSF1在衰老过程中的核心作用

在哺乳动物中，HSF1是热休克反应（HSR）的主要调控因子。热休克反应是一种在进化过程中得以保留的转录程序，它能通过迅速诱导热休克蛋白的表达来维持细胞的蛋白质稳态（Lindquist，1986年；Morimoto，1998年）。除了在急性应激适应中的传统作用外，过去二十年来不断有新证据表明HSF1也是决定寿命长短的关键因素，而它的功能衰退则是衰老及相关疾病发生的重要驱动因素（Hsu）

系统评价方法

本系统评价是按照PRISMA 2020指南进行的。

黄酮类化合物通过调节HSF1来延长寿命并改善健康寿命

在本系统评价中，黄酮类化合物是数量最多的植物化学物质类别，共有9项研究，这些研究均以秀丽隐杆线虫作为体内模型。关于黄酮类化合物通过调节HSF1来延长寿命的作用，其核心证据可总结如下。

HSF1在黄酮类化合物的寿命延长作用中起着关键作用。在hsf-1突变型线虫中，tectochrysin并未能延长其寿命（Lu等人，2020b）；genistein同样也无法延长hsf-1突变型线虫的存活时间

纳入研究的一般特征

经过系统的检索和筛选后，共有42项原始研究被纳入分析。所有研究均以秀丽隐杆线虫作为主要的体内模型，部分研究还使用了哺乳动物细胞系（如人类成纤维细胞、PC12细胞）或早衰小鼠模型。

根据化学结构，这42项研究中的植物化学物质被分为六类。其中植物提取物/混合物最为常见，共有11项研究，这些提取物来自枸杞、忍冬属植物等

结论

本系统评价首次全面总结了有关植物化学物质通过调节HSF1来延长寿命或改善健康寿命的实验证据，共涵盖了42项均在秀丽隐杆线虫中开展的研究。根据这些物质的化学结构，它们被分为六类：植物提取物/混合物（11项研究）、黄酮类化合物（9项研究）、碳水化合物/糖类（8项研究）、萜类化合物（7项研究）、酚类化合物（4

CRediT作者贡献说明

任凯明：概念设计、数据整理、初稿撰写、综述撰写与编辑。卢铎：数据整理、初稿撰写。王琳：概念设计、综述撰写与修改。杨军：概念设计、综述撰写与修改。张洪雷：概念设计、综述撰写与编辑、监督工作。

资金支持

无。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知利益冲突或个人关系。

致谢

无。

任凯明|卢铎|王琳|杨军|张洪雷

中国医科大学盛京医院胸外科，中国辽宁省沈阳市110000