综述：心血管老化与疾病中的棕榈酰化作用：机制研究及治疗前景

《Ageing Research Reviews》：Palmitoylation in Cardiovascular Aging and Disease: Mechanistic Insights and Therapeutic Opportunities

　　

摘要

心血管老化是导致心血管疾病发生的重要因素，但代谢失衡与年龄相关的心血管功能障碍之间的机制尚不明确。蛋白质棕榈酰化是一种可逆的脂质翻译后修饰，能够调节蛋白质的定位、稳定性及信号传导功能，然而其在心血管老化中的作用尚未得到系统阐述。重要的是，蛋白质棕榈酰化似乎具有双重作用：虽然其正常的生理调控对维持心血管稳态至关重要，但在代谢应激条件下异常的棕榈酰化却可能推动衰老进程及疾病发展。在本综述中，我们总结了现有证据，表明异常的棕榈酰化会引发心血管老化的诸多特征，包括线粒体功能障碍、自噬能力下降、氧化应激以及细胞衰老。此外，我们还整合了心肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞及免疫细胞的相关研究结果，以阐明棕榈酰化在心血管老化及疾病过程中对细胞功能障碍及细胞间通讯的调控作用。我们提出了“棕榈酰化驱动的代谢恶性循环”理论，该理论将代谢紊乱与棕榈酰化增强以及逐步加重的 cardiovascular损伤联系起来。同时，我们也探讨了针对棕榈酰化的新型检测方法及治疗策略。总体而言，本综述为理解棕榈酰化与心血管老化及疾病之间的关系提供了机制框架，并指出了针对年龄相关心血管疾病的潜在干预靶点。

引言

心血管疾病是全球范围内重大的健康问题，不仅会导致高死亡率，还会给世界各地的医疗体系带来巨大压力（Xia等人，2025）。其发病机制涉及复杂的分子过程，其中翻译后修饰逐渐受到更多关注。目前已发现超过700种此类修饰类型（Consortium，2024），而酰基化作为其中的关键调控机制，在心血管病理生理学中起着重要作用（Sun等人，2023）。作为酰基化的一种重要形式，棕榈酰化与心血管疾病的发病及进展密切相关。

棕榈酰化是一种可逆的脂质修饰，指的是将16碳的棕榈酰基共价连接到目标蛋白的特定半胱氨酸残基上。这一修饰过程需要棕榈酰辅酶A，而棕榈酰辅酶A则来源于体内新的脂肪生成过程或饮食中的棕榈酸摄入（图1A）（Annevelink等人，2023；Gesteiro等人，2019；Kurhaluk，2025）。这种修饰会增加蛋白质的疏水性，进而调节蛋白质与膜的结合、转运、稳定性以及蛋白质间的相互作用（F等人，2024）。由于S-酰基转移酶和去棕榈酰化酶的作用相互对立，棕榈酰化才具有动态特性，这两种酶能够对包括信号转导、炎症反应、代谢稳态以及表观遗传调控在内的多种细胞过程实现时空上的精确调控（F等人，2024）。

高脂肪饮食、糖尿病和肥胖等代谢风险因素会增强棕榈酰化水平，这表明代谢紊乱与心血管疾病的发病之间存在机制上的关联。本综述总结了棕榈酰化在多种心血管疾病中的病理生理作用，这些疾病包括糖尿病性心肌病、肥胖相关心肌病、动脉粥样硬化、心肌缺血再灌注损伤、高血压、血管重构、心脏肥大以及心力衰竭。其中，特别强调了棕榈酰化在心血管老化过程中的新作用。此外，我们还探讨了通过调节棕榈酸的可用性、棕榈酰化蛋白、S-酰基转移酶及去棕榈酰化酶来针对棕榈酰化的治疗策略，并指出了未来药物研发方面的潜在方向。

章节节选

S-酰基转移酶与去棕榈酰化酶

S-棕榈酰化是棕榈酰化中最常见的形式，在本篇文献中均统一称之为棕榈酰化（F等人，2024）。这种修饰是通过S-酰基转移酶将棕榈酸可逆地连接到半胱氨酸的巯基上实现的（Fraser等人，2020）。而去棕榈酰化酶，如酰基蛋白硫酯酶，则能去除这种修饰（图1B）（Won等人，2018）。

棕榈酰化对蛋白质的影响

棕榈酰化是一种极为普遍的翻译后修饰，据估计有超过10%的细胞蛋白会受到其影响（Blanc等人，2015）。这种修饰可作用于多种底物，包括G蛋白、离子通道、膜受体、激酶、转运蛋白及其调控因子（Plain等人，2020；Villanueva和Hagenbuch，2023）。通过作用于这些底物，棕榈酰化能够调节蛋白质的稳定性、构象、细胞内转运、亚细胞定位以及蛋白质间的相互作用。

棕榈酰化在心血管老化中的作用

心血管老化是多种与年龄相关的代谢性心脏疾病的重大风险因素及病理基础。衰老的特征包括线粒体功能障碍、细胞衰老、自噬能力下降、营养感知失调、慢性炎症以及细胞间通讯异常（Dong等人，2026）。这些过程彼此紧密关联，而棕榈酰化可能通过影响这些复杂的多层机制来决定衰老的发展轨迹。棕榈酰化

代谢性疾病的治疗

多种天然化合物以及临床常用的药物已被证明具有调节代谢性疾病中棕榈酰化水平的治疗潜力（图11A）。青蒿素能够抑制ZDHHC5介导的PKCδ棕榈酰化，保护促甲状腺激素释放激素的神经内分泌功能，同时还能减轻高脂肪饮食引起的肝脏脂肪变性（Wang等人，2024c）。合成的黄酮类衍生物4″-C16EGCG则可以抑制GAPDH的棕榈酰化，改善胰岛素抵抗，进而可能延缓糖尿病性心肌病的进展（Binoy等人，2024）。

未来展望与结论

在癌症以及神经系统疾病、代谢性疾病和心血管疾病的动物模型中，人们对棕榈酰化进行了大量研究（Chaturvedi和Sonawane，2024；Wlodarczyk等人，2024）。尽管这些模型仍为相关机制研究和治疗策略的开发提供重要指导，但由于动物与人类在ZDHHC基因表达及底物棕榈酰化水平方面存在差异，因此直接将实验结果应用于临床存在一定限制（Main等人，2022）。为了更准确地评估现有研究结果的临床应用价值，我们编制了一张对比表格，用于

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号12372314）、四川省科技计划项目（2024YFFK0283）以及四川省国家自然科学基金（2025ZNSFSC1703）的支持。

宋宇豪|陈燕|刘毅恒|彭文婷|顾胜希|孔启航|张哲伟|唐晓强|刘晓静|朱烨

四川大学华西医院心脏病科，中国成都610041