创伤后应激障碍中杏仁核过度反应性的独特环境与家族因素影响——一项不一致的单卵双胞胎研究

《Biological Psychiatry》：Unique environmental and familial influence on amygdalar hyperresponsivity in post-traumatic stress disorder – a discordant monozygotic twin study

　　

摘要

背景

双胞胎研究以及最新的分子遗传学研究都表明，创伤后应激障碍（PTSD）具有部分遗传性，这一特点使得评估环境因素对PTSD表型变化的影响变得更为复杂。此前的功能神经成像研究显示，PTSD患者的杏仁核反应性增强，但这种异常是与家族因素有关，还是由引发PTSD的环境因素导致，目前尚不完全清楚。

方法

我们研究了患有PTSD的战争退伍军人与他们未经历过战斗的同卵双胞胎的杏仁核反应性，同时也将没有PTSD的战争退伍军人及其未经历过战斗的双胞胎作为对照组（PTSD组，n = 10对，共20人；非PTSD组，n = 16对，共32人）。通过配对比较，在严格控制遗传因素的情况下，探究独特环境因素的影响。同时对比两组中未经历过战斗的双胞胎，以检测家族易感性的影响。

结果

与未受影响的双胞胎相比，PTSD患者的杏仁核反应性更强，这体现了独特环境因素的作用，且这一现象与大脑谷氨酸能突触传递相关基因的表达模式有关。而与没有PTSD的战争退伍军人的双胞胎相比，患有PTSD的退伍军人的未经历过战斗的双胞胎杏仁核激活程度更低，这反映了家族易感性的影响。

结论

PTSD患者杏仁核反应性增强的现象，可最好地用独特环境因素与家族因素的共同作用来解释，这一结果与易感性-压力模型相一致。

章节节选

引言

创伤后应激障碍（PTSD）是在遭遇可能危及生命或健康的压力事件后出现的，这类事件包括严重事故、身体或性侵犯以及战争经历。尽管这些事件属于环境因素所致，但越来越多的证据表明，PTSD的发生在很大程度上受到遗传因素的影响。经典的双胞胎研究显示，PTSD具有较高的遗传率，例如为46%（1）或49%（2）。全基因组关联研究（GWAS）（3, 4）则开始确定

研究对象

研究对象为越南战争期间经历过战斗的男性退伍军人及其未经历过战斗的同卵双胞胎兄弟。这些参与者是通过越南时代双胞胎（VET）登记系统以及预筛选电话访谈招募的。数据收集时间为2010年6月至2013年10月，基于这些数据还发表了另外两篇论文（20, 22）。最初共有32对双胞胎被纳入研究，但由于存在睡眠呼吸暂停、数据不完整以及杂合性等问题，有3对被排除在外。

恒定反应模式：杏仁核中的组别与战斗暴露交互作用

通过体素级的2×2方差分析发现，左侧杏仁核存在显著的“组别与战斗暴露”交互作用（见表2、图1A，洋红色；图1B和1D；补充图1和2）。进一步的体素级事后检验显示，与未经历过战斗的同卵双胞胎相比，患有PTSD的双胞胎兄弟姐妹对恐惧面孔的反应显著强于对快乐面孔的反应（ExP+ > UxP+；即PTSD患患组中的独特环境效应比较，见表2），而UxP+组的反应性则显著较低。

讨论

通过这种战斗经历不同的同卵双胞胎设计，本研究旨在区分家族因素与独特环境因素对PTSD患者杏仁核反应性增强的不同贡献。研究结果表明，PTSD患者同胞之间恒定的杏仁核反应性增强，可归因于“组别与战斗暴露”之间的显著交互作用。这一结果提示，在有PTSD风险的个体中，特定的暴露因素会影响大脑中谷氨酸能基因的表达，进而

作者贡献：

Beucke教授、Orr教授、Shin教授和Pitman教授负责该研究的设计工作。Siemoneit女士、Genth女士、Holfter女士、Kaufmann博士、May先生以及Beucke教授负责数据分析。Sepulcre教授和Diez博士提供了数据分析所需的工具。Beucke教授撰写了初稿。所有作者都阅读了手稿，提出了宝贵的修改意见，并同意将其投稿发表。

利益冲突声明：

作者们声明不存在任何生物医学方面的经济利益或潜在的利益冲突。

资金支持

本研究中报告的研究工作得到了美国国立卫生研究院下属的国家精神卫生研究所的资助，资助编号为R01MH054636。本文内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。马萨诸塞州总医院临床研究中心则获得了哈佛催化剂项目的资助，资助编号为1UL1RR025758、8UL1TR000170和1UL1TR001102。马萨诸塞州总医院的Athinoula A. Martinos影像中心也提供了支持。

资助方/赞助方的角色

资助方并未参与该研究的设计与实施、数据的收集、管理、分析及解读、手稿的撰写、审阅或批准工作，也未参与决定将手稿投稿发表。

致谢

该项目的开展部分得益于华盛顿大学（UW）双胞胎登记系统的支持。作者们衷心感谢VET和WU双胞胎登记系统及其成员家属的持续合作与支持。没有他们的贡献，这项研究就无法得以实现。作者们还要感谢Carly Hughes、Lindsay Staples、Stacey Dubois、Mary Foley和Lawrence White在技术方面提供的帮助。

Jan C. Beucke|Christian Kaufmann|Hanna Siemoneit|Ruth Genth|Jessica Holfter|Lennart May|Michael B. VanElzakker|Ibai Diez|Jorge Sepulcre|Scott P. Orr|Roger K. Pitman|Lisa M. Shin

德国汉堡市汉堡医科大学系统医学研究所，医学系