综述：聚焦超声打破血脑屏障，为神经退行性疾病提供精准治疗途径

《Biological Psychiatry》：Focused ultrasound blood brain barrier opening for targeted therapeutics in neurodegenerative diseases

　　摘要：治疗性聚焦超声技术利用非侵入性的超声波来改变生物组织。当与静脉注射的微泡结合使用时，低强度聚焦超声能够暂时、精准地破坏血脑屏障，从而使系统性给药的高精度输送到中枢神经系统。这种在疾病部位选择性调节血脑屏障通透性的能力，有望大幅扩展可用于治疗中枢神经系统疾病的治疗手段。本文综述了聚焦超声在阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等神经退行性疾病治疗中的应用现状，以及相关研究进展和未来方向。

引言：聚焦超声代表了神经外科干预领域的重大突破，它能够在毫米级精度下实现无切口、影像引导下的深部脑结构调控。尽管聚焦超声技术在过去四分之三个世纪里一直在发展，其神经外科应用的首批报道可追溯至20世纪40年代，但直到近二十年来，由于其在多种神经系统疾病治疗中的潜力，才受到广泛关注。除了消融作用外，聚焦超声还能实现可逆且空间定位精确的脑功能调控，从而将其应用范围从病灶破坏扩展到靶向药物递送和神经调控领域。

中枢神经系统疾病治疗的一个主要限制在于血脑屏障的封闭特性，这使得大多数系统性给药难以在脑组织中达到有效浓度。而低强度聚焦超声与静脉注射的脂质包被全氟碳微泡结合使用，可实现暂时且精准的血脑屏障破坏。针对阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、脑转移瘤及高级别胶质瘤等多种神经系统疾病的临床前研究和早期临床试验表明，聚焦超声介导的血脑屏障开放是安全且可行的，有助于递送那些常规方法难以进入中枢神经系统的药物。能够在疾病部位选择性地、非侵入性地调节血脑屏障通透性，有望极大丰富中枢神经系统疾病的治疗方法。

在本综述中，我们重点探讨聚焦超声介导的血脑屏障开放技术在阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症和帕金森病等神经退行性疾病中的靶向治疗应用。对于每种疾病，我们总结了目前的临床前和临床研究证据，并分析了将这项技术转化为临床应用的难点及未来发展方向。

当超声波与循环中的微泡相互作用时，会引发以稳定空化现象为特征的体积振荡，从而产生作用于大脑内皮细胞的机械力（见图1）。这一过程会导致血脑屏障中的紧密连接暂时且可逆地被破坏，从而使较大分子得以通过。通透性的程度受多种因素影响，包括脑区域、超声参数以及微泡的剂量和成分。在这短暂的窗口期内，系统性给药能够以高精度输送到中枢神经系统。与其他中枢神经系统给药策略相比，聚焦超声介导的血脑屏障破坏具有独特优势：鞘内/脑室给药虽能绕过血脑屏障，但受脑脊液流动限制，且难以深入脑组织，同时操作复杂；鼻腔给药虽然非侵入性强，但生物利用度不稳定，且载药量有限；而基于血脑屏障“穿梭”或受体介导的跨细胞转运方法虽能提高药物摄取效率，但需要对分子进行重新设计，且可能存在靶标外效应导致饱和。

在临床前和早期临床研究中，短暂的血脑屏障开放已使得包括天然抗体、单克隆抗体、重组酶、基因疗法（如病毒载体和核酸）以及纳米粒子制剂在内的多种类别的药物能够实现精准递送。不过，药物的递送效率并不仅取决于分子大小，还受血浆蛋白结合、血管驻留时间、局部血管密度以及药物渗出后的扩散情况等因素影响，此外超声参数和微泡特性也会决定血脑屏障通透性的范围和模式。此外，即使成功将药物递送至目标部位，也未必能带来显著的临床疗效，治疗的时机和疾病阶段也是至关重要的考虑因素。

阿尔茨海默病是一种进行性神经退行性疾病，通常首先影响海马体，导致记忆障碍，随后逐渐发展为广泛的皮质功能障碍。该病的病理特征包括β-淀粉样蛋白斑块以及由过度磷酸化的tau蛋白构成的细胞内神经纤维缠结。在开发阿尔茨海默病治疗方法时，一个主要挑战在于大分子药物难以穿透血脑屏障。与此同时，血脑屏障通透性的异常也被认为是该病发病机制的一部分。在研究聚焦超声介导的血脑屏障破坏技术时，必须考虑到血脑屏障在单次或反复超声处理后能否恢复，以及短暂屏障通透所带来的短期和长期影响——即便这类影响可能有利于疾病修饰疗法的实施。

多项临床前研究表明，聚焦超声介导的血脑屏障开放能够显著提升此类药物以及天然抗体的中枢神经系统递送效率。例如，利用聚焦超声实现阿杜卡努单抗的靶向递送后，其在大脑中的摄取量可比对照组高出60倍，且未观察到组织损伤。在另一项针对五种家族性阿尔茨海默病突变小鼠模型的研究中，聚焦超声有助于将Aβ抗体高效递送至通常无法到达的海马体和丘脑等脑区域，这一结果证明了非侵入性抗体递送的可行性。此外，静脉注射免疫球蛋白与聚焦超声介导的血脑屏障开放联合使用也展现出了治疗潜力，该方法能够成功将免疫球蛋白递送至海马体，从而减少Aβ斑块负荷并显著促进神经发生，而这些效果单独使用免疫球蛋白或聚焦超声时是无法实现的。基于神经营养因子的疗法与聚焦超声结合的应用也得到了研究，通过在阿尔茨海默病小鼠模型中递送选择性Tropomyosin受体激酶A激动剂D3，可改善空间记忆功能，减少淀粉样斑块周围的病理性神经突，同时保护基底前脑区域的神经元。总体而言，这些研究都体现了聚焦超声介导的血脑屏障开放技术在应对阿尔茨海默病多种病理表现方面的多功能性。

尽管针对阿尔茨海默病的疾病修饰疗法发展迅速，尤其是针对淀粉样蛋白或tau蛋白的抗体药物，如莱卡努单抗，但大多数大分子药物在没有辅助传输的情况下很难进入大脑；而且阿尔茨海默病患者的血脑屏障渗漏是局部且受分子大小限制的，这进一步制约了药物的递送效率。低强度聚焦超声与静脉注射微泡结合使用，能够暂时且选择性地打开血脑屏障，以毫米级精度和剂量依赖性的通透性，调控循环药物向目标脑组织的递送。早期临床研究已在阿尔茨海默病患者的额叶等多个脑区域证明了该技术的安全性和可行性，且显示出可重复的屏障开放效应、快速的重新闭合，以及轻微且短暂的不良反应。当与阿杜卡努单抗等药物治疗结合使用时，聚焦超声可作为辅助手段，提高阿杜卡努单抗在脑组织中的浓度，进而显著降低患者脑内的Aβ负荷。除提升药物递送效率外，还有研究显示该技术可能带来生物学和临床层面的益处：淀粉样蛋白正电子发射断层扫描显示的异常信号有所减轻，脑脊液和血浆生物标志物发生改变，葡萄糖代谢和神经网络活动也出现变化，不过认知功能方面的改善目前仅为轻度到中等程度——这与其说是疗效评估，不如说是技术可行性的验证。需要指出的是，这些早期临床试验大多针对轻中度阿尔茨海默病患者，不过Park等人也报告了在中重度阿尔茨海默病患者中聚焦超声介导的血脑屏障开放现象。不过，鉴于样本量较小，研究人员建议开展更多研究，以明确聚焦超声在该类重症患者中的作用。正如我们在一项I期试验中所观察到的，年龄也是需要考虑的因素，因为该试验中的患者相对年轻，其疾病发病时间可能早于散发性阿尔茨海默病。因此，也有必要探索聚焦超声在晚发型阿尔茨海默病患者中的应用。此外，目前关于聚焦超声在阿尔茨海默病患者中应用的研究大多集中在APOE E4基因携带者身上。考虑到该基因与阿尔茨海默病发病风险之间的关联，这一现象并不意外。不过，由于与非APOE E4基因携带者相比，其病理发展过程可能存在差异，因此也有理由探索聚焦超声在这一人群中的应用前景。

从机制上来看，聚焦超声可能通过增强血管周围（淋巴/脑膜）的清除功能以及调节小胶质细胞的反应，来优化神经血管单元的功能，从而补充药物清除淀粉样蛋白的途径。另有两项研究表明，聚焦超声还可用于打开血脑屏障，提高天然抗体在处理区域的生物利用度，这些天然抗体能够与淀粉样蛋白斑块结合并使其减少。研究人员还在处理区域发现小胶质细胞和星形胶质细胞的活性增加，尤其是Aβ的吞噬作用增强，这进一步支持了聚焦超声有助于激活体内修复机制以对抗阿尔茨海默病的作用。综合来看，聚焦超声介导的血脑屏障开放技术是一种具有临床应用价值的辅助手段，它既能解决药物递送问题，又能激活体内修复机制，因此有必要开展对照严谨、以生物标志物为依据的试验，为下一代抗淀粉样蛋白和抗tau蛋白药物的研发提供支撑。

帕金森病也是一种常见的神经退行性运动障碍，其病因是多巴胺缺乏。该病主要影响纹状体和中脑，目前尚无治愈方法，治疗主要以缓解症状为主。尽管针对该病的疾病修饰疗法正在研发中，但一个重要障碍是血脑屏障限制了治疗药物进入帕金森病患者受影响的脑区域。传统上常采用侵入性神经外科手术来递送治疗药物，但这引发了患者的担忧。聚焦超声也被视为一种更广泛的疾病修饰平台，可通过两种互补策略发挥作用：一是通过局部病灶破坏来调节异常的基底节回路功能，例如丘脑下核切开术；二是通过打开血脑屏障实现靶向药物递送。这一框架凸显了聚焦超声同时解决症状性回路功能障碍和潜在神经退行性变化的潜力。

在血脑屏障开放方面，聚焦超声提供了一种非侵入性方法，可用于向携带单一葡萄糖脑苷脂酶β1基因突变的帕金森病患者，以及患有戈谢病的患者递送治疗药物。戈谢病是一种常染色体隐性遗传疾病，患者携带纯合型的GBA1基因突变。GBA1基因编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶，其功能与α-突触核蛋白寡聚体的积累密切相关，而后者正是帕金森病的典型特征。目前该病的治疗方法是静脉注射重组葡萄糖脑苷脂酶，但由于该酶难以穿透血脑屏障，其治疗效果有限。为此，研究人员尝试将磁共振引导聚焦超声与微泡结合使用，暂时打开血脑屏障，将重组葡萄糖脑苷脂酶递送至4名戈谢病患者的单侧壳核。治疗1个月后，患者的壳核代谢活动有所下降，且安全性良好，这表明纹状体的多巴胺能代谢得到改善，而多巴胺能代谢与帕金森病症状的减轻密切相关。不过，聚焦超声联合重组葡萄糖脑苷脂酶疗法的临床疗效仍需在更大规模、更长时间的试验中加以验证。

另有五项研究报道了在帕金森病患者多个脑区域成功实现血脑屏障开放。在一项前瞻性、单组、非随机、概念验证性质的试验中，Gasca-salas等人证明，在患有帕金森病性痴呆的患者中，右侧顶枕颞叶皮层的血脑屏障可以安全、可逆地多次开放，且未出现与血脑屏障开放相关的副作用。他们还证明了在黑质纹状体系统中实现血脑屏障开放的安全性和可行性。在另一项I期试验中，研究人员证实，在患有帕金森病性痴呆的患者中，纹状体的血脑屏障开放是成功的，且耐受性良好。同样，还有研究证明，在帕金森病患者中，壳核的血脑屏障可以安全、可逆地多次开放，且具有较高的空间覆盖度和精准的靶向性，从而实现有效的治疗药物递送。最后，Blesa等人报告称，在非人类灵长类动物和人类中，实现血脑屏障开放并将其与腺相关病毒载体一起递送至壳核和中脑区域是可行、安全且可逆的。这些研究的主要局限性在于它们都属于一期临床试验，需要更大规模的试验来进一步评估FUS用于治疗帕金森病的安全性。此外，还需要探索如何优化微泡和超声参数以提升治疗效果（37）。在帕金森病的临床前模型中，利用MRgFUS技术已提升了多种潜在疾病修饰疗法的递送效率，包括基因疗法（1,6,38）。通过该策略，能够在啮齿动物体内更有效地将胶质细胞来源的神经营养因子及相关因子神经突生素从血液中递送至目标部位（1），这一过程是通过微泡实现的（1,5）。在毒素诱导的帕金森病大鼠模型中，GDNF基因的递送成功恢复了多巴胺代谢功能，并改善了运动异常状况（1）。最近，研究人员展示了合成载有姜黄素的纳米气泡来治疗帕金森病小鼠模型的可行性（39）。这类纳米气泡与低强度FUS结合使用，能够将姜黄素局部输送到黑质中，显著提升其在帕金森病小鼠模型中的疗效（39）。不过仍需更多研究来全面了解MRgFUS的效应。不同超声处理方案导致的病理结果差异表明，亟需建立标准化方法来准确监测超声处理过程（5）。这些研究还存在患者选择范围及结果普遍性方面的局限。例如，在疾病严重程度方面，那项利用FUS打开血脑屏障以提升壳核区域重组GCase递送效果的临床试验仅纳入了霍恩-雅尔评分1-3级的患者（5）；此前接受过帕金森病相关神经外科手术的患者也被排除在外，因此这种治疗方法在该类患者群体中的效果可能存在差异（5）。此外，还应在帕金森病影响的其它脑区，如黑质或基底节，进一步研究借助FUS打开血脑屏障来递送重组GCase的可行性（5）。目前关于FUS打开血脑屏障的作用，以及它对震颤型与强直型帕金森病患者的具体影响，尚缺乏足够的研究资料，因此有必要开展更多研究来明确这两种临床表型在治疗效果上的差异。

肌萎缩侧索硬化症是一种进展迅速的神经退行性疾病，其特征是中枢神经系统中的上运动神经元与下运动神经元均会出现退化。临床上，该病表现为进行性肌肉无力、肌肉萎缩、呼吸衰竭，最终导致死亡（40, 41, 42）。从机制层面来看，错误折叠的蛋白质——比如突变型的超氧化物歧化酶1和TDP-43蛋白——再加上神经炎症，以及神经元兴奋性和生物能量功能的异常，都被认为是推动疾病进展的关键因素（40,43）。尽管对这种疾病生物学机制的认识已有所深入，但目前有效的疾病修饰疗法仍然十分有限。例如，利鲁唑仅能带来短暂的生存期延长效果（大约几个月时间）（44），而在实际研究中也显示，添加依达拉奉对疾病进展几乎没有任何影响（44）。这些局限性凸显出，亟需开发更有效的策略来干预肌萎缩侧索硬化症的早期病理变化。

在肌萎缩侧索硬化症的治疗中，大脑和脊髓均可被视为药物递送的潜在靶点。不过，血脑屏障和血脊髓屏障都会阻碍药物的有效渗透。虽然在肌萎缩侧索硬化症患者的这些屏障中观察到了结构异常，比如紧密连接结构的丧失以及血管周围渗漏现象（45,46），但这些异常依然会妨碍大多数药物、抗体、基因载体以及细胞疗法进入目标组织（47）。事实上，在肌萎缩侧索硬化症患者体内，血脑屏障上的药物外排转运蛋白活性会升高，进而导致治疗耐药性的产生（48）。虽然已经在啮齿动物模型中证明了FUS可以打破血脊髓屏障，但这种方法的稳定性不如打破血脑屏障的效果，因此在投入临床试验之前还需进一步优化（49）。覆盖脊髓的脊椎骨层给精准、高效地将FUS递送到脊髓内部带来了技术上的挑战。相比之下，以大脑尤其是运动皮层作为治疗靶点，可能是一种更为可行且更具生物学意义的选择（50,51）。在肌萎缩侧索硬化症的啮齿动物模型中，早在疾病早期，运动皮层的神经元甚至突触就已经出现功能缺陷（52），这出现在“由下而上”的病理进展机制与“由上而下”的病理进展机制之前（41,42,53）。

与这一发现相一致的是，人类研究也显示，在肌萎缩侧索硬化症临床症状出现之前，大脑皮层就已经出现了早期过度兴奋以及结构变化（50,54）。这些研究结果为通过增强药物向运动皮层神经元的递送来作为疾病修饰策略提供了依据（50,55）。在肌萎缩侧索硬化症模型进行的临床前研究中，将FUS打开血脑屏障与多种治疗策略相结合已取得了令人鼓舞的结果（见表1）。在转基因肌萎缩侧索硬化症小鼠模型中，借助FUS技术将依达拉奉更有效地递送到运动皮层后，小鼠的握力、运动协调能力以及肌肉保存情况都得到了显著改善，同时错误折叠的SOD1蛋白含量和脑胶质增生现象也有所减少（42）。同样，将FUS技术与针对SOD1蛋白的反义寡核苷酸结合使用后，小鼠大脑中的致病蛋白表达被抑制，运动神经元数量得以保留，且没有出现组织损伤的迹象（41）。在另一项研究中，FUS被用来提升天然抗炎化合物阿克蒂因的递送效率；这种组合不仅改善了小鼠的运动表现，还保护了大脑皮层和脊髓中的运动神经元，同时提升了肌肉的组织学结构（40）。与这些体内实验结果相对应的是，利用从肌萎缩侧索硬化症患者身上提取的脑内皮细胞构建的模型，在暴露于FUS和微泡后，其屏障的通透性会出现可控且可逆的增加，这一特性可进一步用于治疗效果筛选（43）。

首例人体试点研究的临床数据表明，FUS技术能够实现局部、可逆的运动皮层开放，且在第二天时钆剂的外渗现象就已消失，且未出现任何严重的不良反应（7）。在此基础上，目前的早期阶段临床试验正在评估将FUS技术用于打开血脑屏障与药物递送相结合的治疗方法。例如，有一项旨在利用FUS技术提升中枢神经系统药物递送效率的试验（NCT07193953，ALSFUS003），这一试验是基于临床前研究所得出的结论，即FUS技术在神经退行性疾病模型中具有免疫调节作用（41,42,48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58）。

虽然利用FUS技术打开血脑屏障是一种相对无创的方法，能够提高多种药物在组织内的可用浓度，但该疗法也存在一些固有的局限性和风险，包括惯性空化作用、出血、无菌性炎症、血管源性水肿以及灌注不足等问题。由于需要在治疗过程中不断精细调整超声参数，才能维持微泡的稳定振荡状态，而这类调整是为了平衡目标区域内的微泡体积分布与浓度，同时也要考虑到颅骨结构的差异、入射角的不同，以及血管密度、血管大小和血流速度等方面的因素（57）。当压力达到特定阈值时，微泡的稳定振荡状态会转变为惯性空化或短暂空化状态，此时会产生高速喷射流，从而增加组织受损的风险（58）。诸如基于闭环空化反馈控制的先进技术，已被证明有助于降低这类风险，实现安全地打开血脑屏障。虽然尚未有明显出血现象的记录，但有研究指出，人体中可能存在持续性的局灶性血管周围及表层铁沉积现象，这提示该疗法也存在潜在风险（59）。

即便没有出现实质性的组织出血，FUS技术所引发的血管结构破坏也会在动物模型中诱发短暂的炎症反应，促使多种炎症标志物水平上升，这一现象与轻度创伤性脑损伤类似（60,61）。虽然在小鼠身上进行单次或多次FUS治疗之后，无菌性炎症状态并未表现出明显差异（60），但由于目前可用于分析的分子生物标志物数据极为有限，这主要是由于难以获取足够的组织活检样本，因此仍需在人类身上开展更多研究，以便获得更准确的结论（62）。大脑实质内部的血管分布不均匀，也是影响血脑屏障开放程度和范围的另一个因素，临床上这种开放状态会表现为部分区域出现对比度增强的现象，而其余区域则仍保持接近正常的状态（59）。影响对声压反应不一致性的其他因素还包括组织类型（白质的通透性通常低于灰质）（63），以及是否存在坏死现象和细胞结构特征，比如高级别胶质瘤中所出现的血管分布不均和对比度增强现象。

尽管FUS技术打开血脑屏障的方法耐受性良好，且在多种疾病治疗中被认为安全可靠（3,4,7, 8, 9），但血浆和血清蛋白渗入大脑实质后会引发水肿现象，这一现象可在T2或T2*加权图像中清晰显示（64）。这种状态会暂时改变组织的血液灌注情况，动物模型研究显示，超声处理后的1小时内，目标组织的灌注量会出现下降（65）。此外，该疗法在临床应用方面还存在其他限制，比如针对儿童群体的相关研究数量相对较少（66）。目前已有的一些公开研究报告以及正在进行的临床试验大多聚焦于肿瘤治疗领域（67），这就使得人们难以将成人研究的结果直接推广到其他人群身上，因为成人与儿童的解剖结构和疾病特征存在明显差异。

目前有四种不同的超声设备正在被用于尝试打开血脑屏障，它们分别是Insightec公司的Exablate Neuro、Carthera公司的SonoCloud和Sonocloud-9、Delsona公司的NaviFUS以及UltraNav（67）。每种设备都有其独特的优势与局限性：例如，有些设备需要依赖MRI引导，比如Exablate Neuro，而另一些设备，如NaviFUS（68），则采用光学导航技术来规划治疗靶点，无需使用立体定向框架；此外，像Sonocloud-9这样的设备还是可植入式的。未来研究可通过比较分析这些不同方法的疗效、耐受性及安全性，进一步探索优化超声处理参数的可能性，因为目前的临床试验中使用的超声参数差异较大（69）。当前的研究工作主要集中在提升该技术的技术层面。例如，徐等人证明，无需剃除小鼠的毛发，仅通过使用油类作为耦合介质，就能实现稳定的血脑屏障开放效果（70），而且他们发现，剃毛组与未剃毛组的对比度增强区域面积相当。技术的不断进步正在快速克服现有的各种限制，比如实时声学空化反馈技术如今已可实现动态控制微泡的活动状态，从而在确保安全的前提下最大限度地提升药物递送效率（57）；目前还有微型化、可穿戴式的FUS装置正在研发中，这类装置有望用于慢性疾病治疗或家庭治疗场景（71）；此外，自适应波束形成技术也能根据个体颅骨的结构特点来优化经颅超声治疗的靶向精度，比如可以通过电子方式调整FUS波束的路径，避开鼻窦腔等结构（72）。

目前也有不少研究致力于开发基于基因和细胞的治疗方法，以此减少神经退行性疾病治疗中必须打开血脑屏障的需求。值得注意的是，最近有一项研究证明，利用低强度FUS技术可以将AAV基因精准递送到帕金森病的深层脑部靶点，已在灵长类动物身上观察到转基因的表达现象，初步的人体试验也显示了该技术的安全性（38）。随后，研究人员又发表了一项新的研究，他们在成年猕猴的小脑中成功实现了非侵入式的、精准的scAAV9-CBA-GFP和ssAAV9-CMV-mCherry基因递送，转导效率在84%到99%之间，这表明在通过低强度FUS打开的血脑屏障区域，基因转导几乎可以达到完全覆盖的程度（73）。FUS技术的另一个极具前景的应用在于，它能够帮助间充质干细胞更容易地进入经过超声处理的脑组织区域（74），从而实现细胞在目标区域的高效递送与聚集。例如，目前针对帕金森病治疗的一些有希望的试验结果，都是依赖于立体定向细胞植入技术，而如果能够采用这种侵入性更低的递送方法，或许能进一步提升治疗效果（75,76）。最后，FUS技术在未来研究中也具有巨大的应用潜力，尤其适用于单基因遗传病和酶缺乏症的治疗。目前有一种新兴的技术叫做“声波活检”，该技术通过脉冲式FUS与微泡的协同作用，暂时打开血脑屏障，使脑部的生物标志物释放到血液循环中，从而用于液体活检检测（10）。这种策略有望为阿尔茨海默病等疾病的早期诊断提供灵敏、精准的空间定位分子诊断手段，目前已在多种临床前和临床研究场景中得到了应用验证（10,77, 78, 79）。近年来另一种正在快速发展的FUS技术应用方向是神经调控，不过关于这一领域的详细综述已超出本文的范围（相关信息可参考Lipsman 2026年的研究）（80）。目前研究人员正在探索FUS技术对神经元群体的调节作用，这种调节能够以高精度实现神经元回路的可逆性调整。相比其他非侵入性神经调控技术，FUS技术的优势在于其具备深入组织内部的能力，同时还支持图像引导功能。郑等人证明，对中度至重度阿尔茨海默症患者的海马区进行经颅FUS刺激，能够引发短期的代谢变化以及记忆功能改变（81）。随后有一项针对早期阿尔茨海默症患者左侧背外侧前额叶皮层的研究表明，这种刺激能够提升患者的记忆表现，同时增强其与周围嗅周皮层的功能连接性（82）。在另一项针对阿尔茨海默症患者的开放标签试验中，对大脑皮层网络进行重复性的FUS刺激，能够带来持续数月的显著认知功能改善效果（83），这一结果进一步凸显了FUS技术在阿尔茨海默病、帕金森病乃至肌萎缩侧索硬化症治疗中作为无创脑刺激手段的巨大潜力。除了能够改变神经元的活动状态和功能连接性之外，FUS技术还能通过调节胶质细胞功能或发挥免疫调节作用来发挥作用，已有研究表明，该技术能够激活小胶质细胞并促进淀粉样蛋白的清除（84）。关于这一活跃研究领域的详细深入探讨超出了本综述的范围。

结论：聚焦超声已成为一种突破血脑屏障限制、实现中枢神经系统实质组织治疗的策略。它从最初的理论概念发展为一种具有临床应用价值的平台，能够无创地输送多种治疗药物。通过实现神经元组织的短暂且靶向性通透，聚焦超声为增加药物在实质组织中的浓度以及实现大脑的外周无创采样提供了可能途径。

利益声明：AA曾获得聚焦超声基金会、加拿大肌萎缩侧索硬化症协会及Brain Canada为ALS/聚焦超声研究提供的经过同行评审的资助。CH是雅培公司的顾问。NL担任Grey Matter Neuroscience科学顾问委员会的主席。NL和YM拥有与聚焦超声突破血脑屏障相关的待批知识产权。其余作者均声明没有生物医学方面的财务利益或潜在利益冲突。

未引用参考文献：85.; 87.; 96.; 98.; 85.; 87.; 96.; 98.

致谢：作者们没有需要声明的致谢或资金支持情况。

Negeen Halabian | Caleb Park | Lauren Omoto | Leonardo Favi Bocca | Gerardo Palacios | Kathleen Wu | Clement Hamani | Jennifer Rabin | Agessandro Abrahao | Benjamin Davidson | Nir Lipsman | Ying Meng
多伦多大学桑尼布鲁克健康科学中心神经外科，加拿大安大略省多伦多市