长期COVID患者脑灰质体积与外周色氨酸途径代谢物及抑郁症状的严重程度相关

《Brain, Behavior, and Immunity》：Cerebral gray matter volumes in long-term post-COVID patients are associated with peripheral kynurenine pathway metabolites and the severity of depressive symptoms

　　•右扣带回和顶叶区域的犬尿酸/喹啉酸比值较高与较高的全局脑容量相关。•PCS患者与康复的对照组之间在全局脑容量方面没有显著差异。•在PCS中，海马区的较大全局脑容量与更严重的抑郁症状相关。引言大约四分之一的新冠后状况患者会出现具有临床意义的抑郁症状（Seighali等人，2024年）。尽管心理和社会因素可能起一定作用（Engelmann等人，2024年），但越来越多的证据表明直接的生物学机制也在起作用，尤其是严重急性呼吸综合征冠状病毒2感染后的长期免疫激活和炎症反应（Mazza等人，2020年）。大脑结构的变化也被认为与新冠后状况相关的抑郁症状有关（Benedetti等人，2021年；Mazza等人，2022年）。综合这些发现可知，虽然新冠后状况相关的抑郁症在分子层面和症状表现上与特发性重度抑郁症相似，但它也可能存在独特的、与免疫系统相关的机制（Capuron等人，2009年；Park等人，2024年），因为与病毒相关的抑郁症状始终与免疫系统的变化相关联（Capuron等人，2009年）。神经炎症以及血脑屏障的功能障碍可能在急性SARS-CoV-2感染期间以及亚急性期（急性感染后4到12周）导致大脑结构发生变化（Nalbandian等人，2021年），在新冠后状况中也是如此（Braga等人，2023年；Chaganti等人，2024年；Greene等人，2024年）。多项研究报道了灰质和白质的（微）结构变化，以及功能连接性的改变（Besteher等人，2022年；Braga等人，2023年；Cataldo等人，2024年；Douaud等人，2022年；Hosp等人，2024年；Jin等人，2024年；Rau等人，2022年；Sollmann等人，2022年）。具体而言，英国生物银行提供的纵向磁共振成像数据显示，与未感染的对照组相比，感染后141天时，全脑体积、眶额皮层和海马旁回的体积有所减小，同时灰质厚度和组织对比度也有所下降（Douaud等人，2022年；Sollmann等人，2022年）。针对新冠后状况中的灰质变化，一些研究指出皮质、边缘系和小脑区域的灰质体积有所减少（Cataldo等人，2024年；Díez-Cirarda等人，2023年）。而另一些研究则未发现显著差异（Pacheco-Jaime等人，2025年），甚至有研究发现额颞叶、边缘系及皮下区域，包括岛叶、海马体、杏仁核、基底节、丘脑以及扣带回的后部和峡部区域的灰质体积有所增加（Besteher等人，2022年；Joshi等人，2024年）。不过，大多数研究结果在经过多重检验校正后并不成立（Díez-Cirarda等人，2023年）。此外，由于研究对象群体的构成不同（如原有的健康状况和合并症）、与新冠相关的因素不同（如初始疾病的严重程度、病毒变异株以及感染后的时间间隔），以及样本量的差异和疾病定义的不同，各研究之间的观察结果差异很大（Besteher等人，2022年；Cataldo等人，2024年；Díez-Cirarda等人，2023年；Joshi等人，2024年；Pacheco-Jaime等人，2025年）。尽管存在这些不一致之处，但皮质体积和厚度似乎仍是新冠后状况中的重要参数，尤其是在考虑与之相关的抑郁症状时。例如，有研究指出，在SARS-CoV-2感染后约90天，前扣带回皮层和岛叶的灰质体积减少与抑郁症状的严重程度之间存在显著关联（Benedetti等人，2021年）。有趣的是，新冠后状况相关的抑郁症可能与传统意义上的重度抑郁症有不同的病理生理机制：有一项研究比较了新冠后首次出现抑郁症状的患者与非新冠相关抑郁症患者，发现前者左侧缘上回和右侧下顶叶回的体积较小，而右侧缘上回的体积则较大（Ierusalimsky等人，2024年）。相反，另有研究则未发现不同患者组之间的灰质体积差异，但发现白质微结构存在显著变化（T. Sun等人，2025年）。Besteher等人（2022年）还观察到患有神经精神型新冠后状况的患者灰质体积较高，但结构变化与抑郁症状的严重程度之间并无关联。有一种提出的病理生理机制认为，大脑结构的变化与外周免疫反应之间存在联系，那就是犬尿氨酸途径（Dehhaghi等人，2024年）。像干扰素-γ和白细胞介素-6这样的促炎介质可以促使CD14+和CD16+单核细胞中的吲哚胺-2,3双加氧酶1以及肝脏中的色氨酸-2,3双加氧酶加速色氨酸向犬尿氨酸的转化（X. Li等人，2025年）。这一途径的下游代谢物，如犬尿酸和喹啉酸的浓度升高，以及犬尿氨酸浓度的升高和犬尿氨酸/色氨酸比值的上升，也可能导致与新冠后状况相关的情绪症状和认知功能损害（Al-Hakeim等人，2023年；Cysique等人，2023年）。在大脑中，犬尿酸具有神经保护作用，它能作为α-肾上腺素受体的激动剂，同时作为N-甲基-D-天冬氨酸受体的拮抗剂（Stone & Addae，2002年）。而喹啉酸则通过激活谷氨酸受体产生神经毒性作用（Badawy，2017年；Lovelace等人，2017年）。外周的犬尿氨酸可以通过主动运输和被动运输穿过血脑屏障，它被认为是中枢神经系统内犬尿酸和喹啉酸的主要前体物质（Fukui等人，1991年）。虽然犬尿酸和喹啉酸通常无法穿过完整的血脑屏障，但有人推测，血脑屏障通透性的增加有助于它们进入中枢神经系统，这或许可以解释为何在新冠后状况中会发现喹啉酸与认知功能损害之间存在关联，以及为何在外周犬尿氨酸代谢物与重度抑郁症中的大脑结构变化之间也存在潜在联系（Cysique等人，2023年；Paul等人，2022年）。在这方面，也有研究在新冠后状况中报告了血脑屏障通透性的改变（Chaganti等人，2024年；Greene等人，2024年；Rubin等人，2025年），但关于血脑屏障通透性增加的发现并未得到一致证实（Gupta等人，2024年）。在重度抑郁症中，较低的犬尿酸/喹啉酸比值（意味着喹啉酸的水平高于犬尿酸水平）与抑郁症患者的海马体和杏仁核体积较小有关，但在健康对照组中则无此现象，这表明犬尿氨酸代谢异常会对大脑结构产生神经毒性作用（Paul等人，2022年；Savitz等人，2015年）。由于新冠后状况与重度抑郁症有相似的症状，而且重度抑郁症也是新冠后状况的重要鉴别诊断之一，因此结构变化与犬尿氨酸途径之间的相互作用也可能成为新冠后状况的病理生理机制之一。尽管之前的研究分别报道了新冠后状况中不同脑区体积的变化（Besteher等人，2022年；Cataldo等人，2024年；Díez-Cirarda等人，2023年；Joshi等人，2024年）以及犬尿氨酸途径代谢的变化（Al-Hakeim等人，2023年；Cysique等人，2023年），但这些变化之间的潜在关联仍有待阐明，而这或许能为了解该疾病的发病机制提供重要线索。因此，本研究旨在探讨：一）新冠后状况患者与完全从SARS-CoV-2感染中康复的个体之间，各脑区标准化全局脑容量的差异；二）外周犬尿氨酸途径代谢物与全局脑容量之间是否存在与新冠后状况相关的特定关联，并且这种关联是否受到临床状况的影响；三）在新冠后状况患者群体中，全局脑容量与犬尿氨酸途径代谢物之间的关联以及它们与抑郁症状严重程度之间的关系。研究设计与参与者本研究是在基于人群的“长新冠流行病学”EPILOC研究的第三阶段嵌套病例对照研究中进行的（Peter等人，2022年，2025年）。新冠后状况患者和完全康复的对照组参与者经历了三个相互关联的研究阶段。所有参与者都签署了书面知情同意书。该研究获得了弗赖堡伦理委员会（21/1484号）和乌尔姆伦理委员会（337/21号）的批准，其研究过程遵循《赫尔辛基宣言》及其后续修订条款。在抑郁症状严重程度的组间差异方面，新冠后状况患者的抑郁症状严重程度明显高于康复的对照组（tYuen = 10.99，p < 0.001，δ^RAKP[95%-CI] = 1.93 [1.34, 2.98]），见图S1。在我们的研究群体中，60.5%（n = 26）的新冠后状况患者符合至少中度抑郁的标准（PHQ-9评分≥10分），而康复的对照组中没有一人符合这一标准。各项PHQ-9评分的分布情况见图S2。抑郁症状的严重程度与感染时间无关。讨论在初次SARS-CoV-2感染大约3年后，新冠后状况患者与康复患者之间在全局脑容量和犬尿氨酸相关指标方面均未发现显著的组间差异。不过，外周犬尿氨酸途径代谢物与全局脑容量之间存在区域和代谢物特定的关联，且在新冠后状况患者中的关联模式与康复对照组有所不同。这些发现表明，连接免疫功能与大脑结构的调控机制可能存在异常，同时也凸显出……结论我们的研究结果表明，外周犬尿氨酸代谢与大脑结构之间的关系可能受到新冠后状况状态的调节，在新冠后状况中，更具神经保护作用的犬尿氨酸平衡状态与较高的全局脑容量存在正相关关系。这一模式或许暗示了新冠后状况中免疫系统与大脑之间的相互作用可能存在异常。此外，新冠后状况相关的抑郁症中，海马区较大的全局脑容量与更严重的抑郁症状之间的关联，可能表明存在独特的神经生物学机制。作者贡献说明Lynn Matits：撰写——审阅与编辑、可视化、研究、正式分析、数据整理、概念构建。Jana Schellenberg：撰写——审阅与编辑、研究、概念构建。Alexander Rau：撰写——审阅与编辑、验证、监督、资金筹集。Iris-Tatjana Kolassa：撰写——审阅与编辑、监督。Dietrich Rothenbacher：撰写——审阅与编辑、资源提供、项目管理、资金筹集、数据整理。Raphael S. Peter：资金支持这项工作得到了巴登-符腾堡州科学与艺术部的资助[资助编号MR/S028188/1]以及MWK33-7532-56/5/24号资助。作者贡献LM、JS、GG、VR和NS参与了该研究的概念设计。数据整理工作由DR、RP、DAB、VR和BB负责。正式分析工作由LM完成。资金筹集工作由DR、WK、AR、MB、BB、VR、NS、MS和JMS共同负责。研究工作由LM和JS开展。方法学开发工作则由LM、RP、DR、VR、NS和GG共同完成。项目管理工作由WK、JK、AR和DR负责。资源提供工作由MB、GG、JK、JST和NS承担。监督工作则由AR和I-T K负责。利益冲突声明Benjamin Bender是AIRAmed GmbH的联合创始人、首席技术官和股东。其他所有作者均声明，他们在进行这项研究时不存在任何可能被视为利益冲突的商业或财务关系。致谢我们衷心感谢EPILOC第三阶段研究小组的各位成员（按字母顺序排列）：[Bettina Deibert（弗赖堡大学医院，研究工作）、Peter Deibert（弗赖堡大学医院）、Melinda Eikemeier（蒂宾根大学医院）、Gunnar Erz（蒂宾根大学医院）、Carmen Fricke（弗赖堡大学医院）、Oliver Friedrich（海德堡大学医院）、Birgit Friedmann-Bette（海德堡大学医院）、Siri G?pel（蒂宾根大学医院）、Veronika G?tz（弗赖堡大学医院）]