《The Breast》：Eribulin for patients with metastatic breast cancer in England 2012-2021: survival outcomes and 30-day mortality
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背景：Eribulin（甲磺酸艾瑞布林）在临床试验人群中显示出有限的生存获益后，获批用于既往接受过蒽环类与紫杉类治疗的转移性乳腺癌(MBC)患者。研究人员考量了在癌症药物基金(CDF)准入标准下接受Eribulin治疗的全部英国国家医疗服务体系(NHS)患者在
背景：Eribulin（甲磺酸艾瑞布林）在临床试验人群中显示出有限的生存获益后，获批用于既往接受过蒽环类与紫杉类治疗的转移性乳腺癌(MBC)患者。研究人员考量了在癌症药物基金(CDF)准入标准下接受Eribulin治疗的全部英国国家医疗服务体系(NHS)患者在2012年1月至2021年8月期间的生存结局与化疗后30日死亡率。方法：总体生存(OS)自Eribulin起始日起采用泊松(Poisson)法与Kaplan–Meier法估算。研究人员采用泊松(Poisson)回归与二项(binomial)回归分析患者特征与死亡率之间的关联。30日死亡率定义为自最近一次化疗周期起始日起30日内死亡。结果：共确定6842例启动Eribulin治疗的MBC患者。随访期间88%的患者死亡。中位OS为8.9个月（95%置信区间(CI) 8.7–9.2）；ER阳性疾病的生存时间长于ER阴性疾病（9.7 vs 7.4个月），且与体能状态(PS)强相关（PS0：11.0个月；PS2+：5.3个月）。校正后死亡率在老年患者中较低，在体能状态较差者中显著升高（PS2+ vs PS0 比率(RR) 1.96，95% CI 1.77–2.16）。总体而言，17.2%的患者在某一化疗周期开始后30日内死亡，体能状态较差、年龄较轻及原发诊断至治疗间隔较短的患者风险更高。结论：在英格兰常规NHS诊疗中，Eribulin治疗后的生存时间短于临床试验报告，早期死亡率更高，尤其在体能状态受损患者中。谨慎的患者筛选与透明的风险沟通至关重要。
研究背景与开展缘由：Eribulin（Halaven，甲磺酸艾瑞布林，eribulin mesylate）是一种靶向微管增长的细胞毒性药物，为源自海绵的海洋产物Halichondrin B的合成类似物，用于转移性乳腺癌(MBC)及少见情况下的肉瘤治疗。支持其引入的关键随机试验包括EMBRACE（305）研究（比较Eribulin与医师选择治疗用于重度经治疾病）与301研究（比较Eribulin与卡培他滨(capecitabine)用于经治程度较低人群）。对上述两项试验共1864例患者的汇总分析显示，Eribulin较标准治疗带来有限的总体生存(OS)改善，且在所有按ER/PR/HER2状态、器官受累程度及既往紫杉类反应性定义的亚组中均显示生存获益趋势。欧洲药品管理局(EMA)于2011年3月批准Eribulin用于蒽环类及紫杉类化疗后的MBC，英国于2011年通过癌症药物基金(CDF)提供该药，英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)于2016年12月确认批准其用于局部晚期/转移性乳腺癌且既往≥2线化疗方案后。然而，临床试验人群经过严格筛选，排除了体能状态(PS)差、合并症多或高龄患者，其在真实世界常规诊疗中的生存结局与早期死亡率尚缺乏大规模人群证据。为此，研究人员开展了一项基于人群的大型观察性研究，纳入2012年1月1日至2021年8月31日在CDF资格标准下英格兰所有接受Eribulin治疗的6842例MBC患者，旨在报告总体生存结局及化疗后30日死亡率，该论文发表于《The Breast》。
主要关键技术方法：研究人员依托英国国家癌症登记与分析服务(NCRAS)及全身抗肿瘤治疗(SACT)数据集，纳入SACT中记录有乳腺癌诊断且于2012年1月1日至2021年8月31日期间启动Eribulin的患者，无年龄、性别或既往癌史限制，最终纳入6842例合格患者。生存分析自Eribulin起始日至死亡、移居或2021年8月31日中最早者止，按月间隔估算OS，采用泊松(Poisson)回归分析死亡率随患者及肿瘤特征的变异，辅以Kaplan–Meier法比较Eribulin起始后6及12个月死亡风险；30日死亡率定义为最近一次化疗周期起始日30日内死亡的患者数占启动该周期患者数的比例，采用二项(binomial)回归分析其随特征的变异，假设死亡数服从泊松分布或二项分布进行计算，使用Stata 15.1与R 4.5.1完成计算，并进行2015年1月1日至2025年9月11日文献检索以纳入≥250例的Eribulin治疗MBC观察性研究及任意规模临床试验进行对比。
研究结果
Characteristics of the Study Population：初始识别7323例接受Eribulin患者，排除后纳入6842例。75.8%治疗起始年龄≥50岁，89.3%为白人，0.6%为男性，87.8%体能状态(PS)为0或1，59.5%超重或肥胖，60.2%为ER阳性肿瘤，28.4%为HER-2阳性。94.2%有Eribulin前化疗记录，48.4%在Eribulin后接受进一步化疗，多数Eribulin前接受蒽环类及紫杉类为基础化疗，符合CDF资格。
Overall survival：研究期间88.0%患者死亡，自Eribulin起始的中位OS为8.9个月（95% CI 8.7–9.2）。ER阴性较ER阳性生存更短（7.4［7.0–7.8］vs 9.7［9.3–10］个月）；<50岁较老龄者更短（<50岁7.6［7.1–8.1］，50–59岁9.2［8.7–9.6］，60–69岁9.3［8.8–9.7］，70+岁9.9［9.3–10.5］个月）；PS越差生存越短（PS0 11.0［10.4–11.7］，PS1 8.7［8.3–9.1］，PS2+ 5.3［4.7–6.0］个月）；体重过轻者6.4［5.1–8.1］个月，健康体重者8.6［8.2–8.9］个月；原发诊断至Eribulin间隔越短生存越差（0–1年6.1［5.6–6.4］，10+年11.5［11.0–12.0］个月）。校正后ER阳性（RR=0.81［0.77–0.86］）与老龄（50–59岁RR=0.91［0.85–0.97］，60–69岁RR=0.86［0.80–0.93］，70+岁RR=0.81［0.75–0.88］）与较低死亡率相关；PS差则死亡率升高（PS1 RR=1.3［1.22–1.39］，PS2+ RR=1.96［1.77–2.16］ vs PS0）。6个月累积死亡率PS0为25.2%、PS1为34.6%、PS2+为54.1%；12个月分别为53.8%、64.4%、79.3%，PS的关联随时间衰减但仍显著。
30-day mortality risk：最近一次Eribulin周期起始30日内死亡604例（8.8%）。30日死亡率与较差PS强相关（PS0=5.1%，PS1=9.1%，PS2+=17.8%，P<0.001），与较年轻年龄相关（<50=11.2%，>70=6.3%，P<0.001），与原发诊断至治疗间隔较短相关（0–1年=12.1%，10+年=6.4%）。ER阴性（10.78% vs 阳性7.65%）、体重过轻（14.29%）亦显示较高风险。多变量分析证实ER阴性、PS差、较年轻及治疗间隔短与更高30日死亡率独立相关。
Dose reductions and early treatment discontinuation：33.7%患者早期停用Eribulin，35.4%经历减量，38.5%在治疗过程中出现≥1次延迟。
Treatments after eribulin：Eribulin起始在2020年前的患者停药后后续单药治疗包括长春瑞滨(vinorelbine)（23.1%）、紫杉醇(paclitaxel)（14.4%）、卡铂(carboplatin)（15.4%）、卡培他滨(capecitabine)（8.4%）及表柔比星(epirubicin)（10.4%），亦接受其他联合方案。
讨论部分总结与研究结论翻译
讨论部分指出，本研究为迄今最大规模Eribulin治疗MBC人群观察研究，优势在于覆盖9年间全部英格兰NHS患者并含PS与体重指数(BMI)等重要特征，局限在于缺肿瘤应答、脆弱度、生活质量(QL)及非致死毒性信息，部分变量不完整且无法溯源验证，观察性数据难以判定因果。中位OS 8.9个月显著短于EMBRACE与301研究汇总的15.2个月及其他前瞻性试验报告的8–28个月，观察性队列报告为7–21个月，差异源于真实世界患者体能更差、治疗线数更晚；30日死亡率8.8%亦高于EMBRACE（4%严重不良事件致死，仅1%归因Eribulin）与301研究（4.8%），反映真实世界人群选择性偏差。结果表明PS与生存及早期死亡强相关，需避免对PS下降患者过度治疗；生存较短、早期死亡率高于试验报道，尤其PS受损者，需向患者透明沟通风险。研究无法挑战Eribulin的“疗效(efficacy)”，但凸显试验外真实人群应用伴随更差结局，需改进识别化疗无效或有害患者技术，并在观察研究中常规捕获肿瘤应答、治疗线数定义、生活质量、脆弱度及患者优先结局以区分获益与伤害，评估试验证据在排除人群中的应用。
研究结论部分原文含义总结为：在英格兰常规NHS诊疗中，Eribulin治疗后的生存时间短于临床试验报告，早期死亡率更高，尤其在体能状态受损患者中。谨慎的患者筛选与透明的风险讨论至关重要。
