《Genes & Diseases》：Role of post-translational modifications in cancer metabolic reprogramming
翻译后修饰（PTMs）是酶促或化学过程，通过将特定化学基团共价连接或移除到氨基酸残基上，动态调节蛋白质功能。这些修饰包括经典类型，如磷酸化、泛素化和乙酰化。由于蛋白质组学和质谱技术的快速发展，新型酰化修饰，包括琥珀酰化、乳酸化、巴豆酰化和棕榈酰化，已在各个研究领域受到关注。这些修饰普遍存在于关键蛋白质上，如代谢酶和组蛋白，在能量代谢、基因转录和信号转导调控等过程中发挥重要作用。在肿瘤学中，代谢重编程是癌症进展的一个标志，其特征是糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸代谢和氨基酸代谢的失调。PTMs通过多种机制协调细胞代谢，包括直接调节代谢酶活性、改变代谢物通量以及重建信号网络。例如，泛素连接酶（E3）通过泛素-蛋白酶体系统选择性降解限速代谢酶，从而重新定向代谢途径。值得注意的是，乳酸不仅作为能量底物支持致癌的Warburg效应，还作为代谢前体促进组蛋白乳酸化修饰，从而表观遗传重编程癌基因表达。当前针对PTMs的挑战包括对新兴修饰的机制理解不足、细胞特异性可药物靶点的识别，以及PTM网络内复杂的串扰。本综述独特地剖析了PTMs（特别是酰化修饰）与肿瘤代谢网络之间的双向调控轴，为临床干预提供了新的治疗视角。
综述：翻译后修饰在癌症代谢重编程中的作用
**引言**
代谢重编程是指细胞代谢网络的动态重塑，以适应微环境波动并支持生物合成需求。Warburg在1924年的开创性发现揭示了肿瘤细胞在氧气存在下优先上调有氧糖酵解（“Warburg效应”），以确保快速生物量积累。葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白（GLUTs）进入细胞。己糖激酶（HK）通过磷酸化葡萄糖产生葡萄糖-6-磷酸（G6P）启动糖酵解。在结构重排为果糖-6-磷酸后，限速步骤由磷酸果糖激酶-1（PFK1）催化，其将果糖-6-磷酸磷酸化为果糖-1,6-二磷酸。该化合物被裂解为两个三碳中间体，它们结合形成甘油醛-3-磷酸。在产能阶段，甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）氧化甘油醛-3-磷酸产生1,3-二磷酸甘油酸。磷酸甘油酸激酶（PGK）随后催化1,3-二磷酸甘油酸与二磷酸腺苷（ADP）的反应，产生ATP和3-磷酸甘油酸（3-PG）。产生的3-PG异构化为2-PG，接着由烯醇化酶（ENO1）催化脱水生成高能磷酸烯醇式丙酮酸。最后，丙酮酸激酶（PK）将磷酸基团从磷酸烯醇式丙酮酸转移到ADP，产生ATP和丙酮酸。在无氧条件下，乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸还原为乳酸，同时为糖酵解再生NAD
+。
脂质代谢重编程是肿瘤发生的驱动因素，为快速增殖的癌细胞提供生物能底物和膜磷脂生物合成的结构成分。脂质代谢级联由ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）介导的线粒体柠檬酸裂解为胞质乙酰辅酶A和草酰乙酸启动。该限速步骤连接三羧酸（TCA）循环与脂肪生成。随后，乙酰辅酶A羧化酶（ACC）通过ATP依赖性羧化将乙酰辅酶A转化为丙二酰辅酶A，该过程在能量应激下受AMPK介导的抑制性磷酸化严格调控。脂肪酸合酶（FASN）催化乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A的迭代缩合以产生棕榈酸酯。补充内源性合成，肿瘤相关巨噬细胞通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ-配体分泌增强CD36介导的外源性脂肪酸摄取，形成维持脂质库稳态的前馈循环。
氨基酸代谢重编程为快速增殖的癌细胞产生生物能燃料并提供生物合成前体。谷氨酰胺、丝氨酸和半胱氨酸代谢的失调通过PTM介导的酶活性和转运蛋白功能调节显示出强烈的致癌相关性。谷氨酰胺是最丰富的循环氨基酸，驱动核苷酸生物合成，同时为嘌呤/嘧啶合成提供氮。其分解代谢轴由溶质载体家族1成员5（SLC1A5）介导的摄取和L型氨基酸转运蛋白（LAT）介导的摄取启动。随后，谷氨酰胺被谷氨酰胺酶（GLS）脱酰胺形成谷氨酸，谷氨酸被谷氨酸脱氢酶1（GLUD1）催化为α-酮戊二酸，进入TCA循环。丝氨酸参与核苷酸合成的一碳循环、甲基化反应以及产生用于抗氧化防御的NADPH。胱氨酸参与蛋白质合成。它主要通过溶质载体家族7成员11（SLC7A11）转运进入细胞，然后还原为半胱氨酸。半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的关键前体，GSH是维持细胞氧化还原平衡并促进癌细胞存活和生长的重要抗氧化剂。
PTMs作为分子开关，通过调节蛋白质构象、催化活性、细胞内运输和信号网络的整合来增强蛋白质组多样性。已报道超过400种PTMs。PTMs的病理学意义涉及所有癌症标志，如癌细胞增殖、免疫逃逸以及癌细胞侵袭和转移的激活。
近期证据表明，PTM网络与代谢重编程形成双向回路。PTMs通过调节代谢酶的催化活性、蛋白质稳定性和亚细胞定位，调节代谢物稳态，控制代谢相关基因的转录和转录后水平，与致癌信号通路串扰，以及介导复合物组装，以多维方式——单独或协同——重塑肿瘤代谢通量。相反，细胞代谢通过为PTMs提供供体、调节酶、调整代谢物水平以及感知肿瘤微环境（TME）内的代谢应激和细胞间代谢信号，实现对整体修饰过程的精确调控，从而共同驱动肿瘤进展。
然而，随着新型PTMs的不断发现，其在肿瘤代谢中的调控机制和深入阐明仍有待进一步探索。首先，PTMs高度多样且复杂，不同修饰之间的串扰不仅增加了靶标筛选的难度，也降低了靶标特异性；同一代谢酶不同位点的修饰发挥不同的生物学功能。此外，PTMs与代谢之间的双向调控不仅限于细胞内相互作用，还延伸至TME，其串扰的具体分子机制仍然未知。微环境因素，包括缺氧和代谢物积累，可能损害代谢重编程干预的效果，所有这些都增加了癌症干预的复杂性。PTMs与癌症代谢之间的复杂相互作用已成为该领域的研究热点。
本综述侧重于酰化修饰，以其他PTMs作为比较和串扰分析的参考。酰化修饰因其在肿瘤代谢中尚未阐明的系统性调控作用和巨大的应用潜力而被强调。酰化修饰的一个标志性特征在于它们利用代谢中间体（例如乳酸）作为底物，直接感知和响应肿瘤代谢重编程，从而能够将代谢状态快速转导为基因表达和蛋白质功能的改变。此外，酰化“写入器”、“擦除器”和代谢底物合酶是经过充分验证的可药物靶点。此外，酰化修饰与其他PTMs频繁发生串扰，这种修饰间串扰产生放大效应，协同调节肿瘤代谢中的关键节点。因此，研究人员纳入了三种经典PTMs（磷酸化、泛素化和糖基化）的最新进展，因为它们在肿瘤代谢中的核心作用为研究酰化-肿瘤代谢关联提供了基础性贡献。总之，本综述以组蛋白和非组蛋白酰化与肿瘤代谢之间的双向调控机制为中心，并沿着“修饰调节代谢，代谢调节修饰”的双向逻辑进行系统阐述。它还总结了酰化与经典翻译后修饰之间的比较分析和串扰，并剖析了它们在线粒体代谢和肿瘤微环境中的关键调控作用，旨在为肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的研究视角和理论参考。
**PTMs概览**
**经典修饰**
磷酸化是真核生物中最常见的PTM。该过程涉及蛋白激酶催化磷酸基团从ATP转移到氨基酸侧链，主要是丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。这种修饰也发生在半胱氨酸、组氨酸和天冬氨酸上。磷酸酶通过去除磷酸基团促进这种修饰的逆转，从而恢复蛋白质的原始理化性质。
泛素化是另一种普遍的PTM，涉及泛素（Ub）共价连接到靶蛋白。泛素-蛋白酶体系统（UPS），由Ub、Ub激活酶（E1）、Ub结合酶（E2）、Ub连接酶（E3）、去泛素化酶（DUBs）和26S蛋白酶体组成，调节蛋白质功能和稳定性。E3连接酶复合物将Ub结合到靶底物上，这些底物被蛋白酶体识别和降解。相反，DUBs通过解聚泛素化链来阻止泛素化，从而终止泛素化并保护底物蛋白的表达水平。
糖基化是指糖基转移酶催化糖链从供体分子转移到蛋白质的特定氨基酸残基，最终形成糖蛋白的过程。糖基化主要分为N-和O-糖基化。N-糖基化涉及N-乙酰葡糖胺（GlcNAc）连接到天冬酰胺侧链的氮原子上。O-GlcNAc糖基化通过O-GlcNAc转移酶（OGT）和O-GlcNAc水解酶（O-GlcNAcase，OGA）的动态添加或去除功能基团，将GlcNAc连接到丝氨酸和苏氨酸残基上。
**酰化修饰**
自20世纪80年代p53被鉴定为第一个非组蛋白乙酰化底物以来，数千种非组蛋白已被确定为酰化修饰的靶标。蛋白质组学、PTM组学和代谢组学的最新进展开启了酰化研究的新时代，揭示了其作为与生理和疾病相关的细胞过程枢纽的作用。蛋白质酰化动态调节细胞功能，从而将其确立为肿瘤代谢调控的中心节点。在此，研究人员重点关注乙酰化和八种新兴酰化：琥珀酰化、乳酸化、巴豆酰化、β-羟基丁酰化、2-羟基异丁酰化、丙酰化、丙二酰化和棕榈酰化。
乙酰化涉及乙酰基从乙酰辅酶A转移到氨基酸残基（主要是赖氨酸残基）。组蛋白乙酰化和去乙酰化之间的动态平衡由组蛋白乙酰转移酶（HAT）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）调节。HAT催化乙酰基转移到组蛋白N端尾部的赖氨酸残基上，以松弛染色质并促进基因转录。HDACs通常通过从组蛋白尾部的赖氨酸残基上去除乙酰基来诱导染色质压缩，从而抑制基因转录。
Zhang等在
大肠杆菌蛋白质中鉴定并验证了赖氨酸琥珀酰化（Ksucc）。琥珀酰化是琥珀酰基特异性转移到靶氨基酸残基（主要是赖氨酸）上，并由琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）促进。值得注意的是，琥珀酰化通过琥珀酰转移酶和去琥珀酰化酶的协同作用在生物体内维持动态平衡。琥珀酰化涉及多种生物过程，例如激活基因转录、调节线粒体功能、协调多种代谢途径以及参与信号转导途径。
组蛋白乳酸化涉及乳酰基从乳酸转移到组蛋白上的赖氨酸残基，该过程由核乙酰转移酶催化。Wan等证明这种修饰存在于人类细胞中的组蛋白和非组蛋白中。乳酸化的写入器主要是p300，而擦除器主要是HDAC1和HDAC3。鉴于乳酸化与乳酸代谢的内在联系，两者都关键地参与肿瘤代谢重编程。
Tan等主要报道了赖氨酸巴豆酰化（Kcr）。巴豆酰化是一种共价修饰，其中巴豆酰辅酶A（Cro-CoA）作为底物，在巴豆酰转移酶的催化下将巴豆酰基转移到蛋白质的赖氨酸和丝氨酸残基上。巴豆酰化的核心写入器是p300，主要擦除器是SIRT1-3。同时，Cro-CoA丰度的改变也是调节巴豆酰化水平的关键因素。
酮体（乙酰乙酸、丙酮和β-羟基丁酸）来源于通过脂肪酸β-氧化产生的乙酰辅酶A。2016年，Zhao等鉴定组蛋白赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb）是一种受细胞β-羟基丁酸（BHB）调节的修饰。p300是第一个被鉴定的组蛋白Kbhb“写入器”。HDAC1和HDAC2具有去Kbhb活性，从组蛋白上去除Kbhb修饰以调节基因表达。最近，Wang团队鉴定赖氨酸乙酰转移酶7（KAT7）为另一种组蛋白Kbhb转移酶。
赖氨酸2-羟基异丁酰化（Khib）于2014年首次在组蛋白中被检测到。其代谢前体是2-羟基异丁酸（HIB，β-羟基丁酸的异构体），以2-羟基异丁酰辅酶A作为酰基供体。2018年，Huang等证明p300选择性催化Khib形成，揭示了其在p300介导的葡萄糖代谢中的关键作用，特别是在糖酵解酶上。此外，Tip60和TmcA也作为Khib写入器，而HDAC2/3和CobB是负责去除Khib修饰的主要擦除器。
Chen等通过体外标记和质谱法首次报道了丙酰化（Kpr）。丙酰化由丙酰转移酶催化，将丙酰辅酶A提供的丙酰基共价连接到靶标赖氨酸残基的ε-氨基上。所有三个主要的HAT家族（GNAT、MYST和p300/CBP）都作为丙酰转移酶，而SIRT1-3表现出去丙酰化酶活性。
赖氨酸丙二酰化（Kmal）于2011年在哺乳动物和
大肠杆菌中发现。该修饰涉及丙二酰辅酶A连接到赖氨酸残基，通过破坏静电相互作用来调节蛋白质结构。一般控制非阻遏蛋白5（GCN5）和p300作为组蛋白丙二酰化的“写入器”，而SIRT5作为主要的“擦除器”（去丙二酰化酶）。
蛋白质棕榈酰化（palm）是一种可逆的脂质修饰，涉及棕榈酸酯与半胱氨酸残基之间的硫酯键。该修饰主要由锌指DHHC型（ZDHHC）家族的棕榈酰S-酰基转移酶（PATs）催化。去棕榈酰化酶主要包括酰基蛋白硫酯酶1（APT1）、酰基蛋白硫酯酶2（APT2）和棕榈酰蛋白硫酯酶（PPT1）等。
**经典修饰与肿瘤代谢**
**修饰调节代谢**
在代谢酶调节层面，修饰直接调节关键代谢酶的催化活性。例如，在胰腺导管腺癌（PDAC）中，GFRA2-RET介导的HK2在Ser122位点的磷酸化增强了其酶活性并驱动有氧糖酵解。相反，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，HK2在Ser478位点的O-GlcNAc修饰直接调节其激酶活性，从而影响肿瘤细胞增殖和迁移。修饰还调节代谢酶的稳定性。例如，转录因子TWIST1抑制HK2的泛素化依赖性降解以维持其蛋白质丰度，进而通过糖酵解依赖性铜死亡促进肿瘤侵袭和转移。此外，修饰决定了代谢酶的亚细胞定位。在鼻咽癌（NPC）中，HK2的K63连接的泛素化上调其在Thr473位点的磷酸化，并促进HK2的线粒体定位。
除了调节代谢酶功能，经典修饰还可以通过调节代谢转运蛋白来重塑代谢稳态。在乳腺癌中，SLC1A5被肿瘤抑制因子斑点型POX蛋白（SPOP）进行Lys48连接的泛素化，这负向调节谷氨酰胺摄取。作为一种关键的代谢转运蛋白，SLC7A11的修饰直接调节GSH的合成代谢。在胃癌中，6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）介导SLC7A11在Ser26位点的去磷酸化以维持GSH合成；在肝细胞癌（HCC）中，细胞因子信号传导抑制因子2作为泛素连接酶适配器，促进SLC7A11的K48连接的多聚泛素化和随后的降解，进而减少胱氨酸转运并抑制GSH产生。
同时，修饰调节代谢相关基因的转录。在胶质母细胞瘤（GBM）中，表皮生长因子受体（EGFR）介导的ETS结构域包含蛋白1（ELK1）在Ser383位点的磷酸化促进了磷酸化ELK1在GLUD1启动子处的富集，从而驱动谷氨酰胺分解代谢。某些修饰同时调节代谢酶活性和信号通路。在HCC中，糖原合酶激酶3β（GSK3β）在Ser9位点的磷酸化不仅调节糖原合酶的活性，还介导WNT/β-catenin致癌信号通路的激活。相反，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，源自长链非编码RNA（lncRNA）的微肽miPEP205介导GSK3β在Y216位点的磷酸化，损害其激酶活性并抑制GSK3β/β-catenin通路，表明同一蛋白质上不同的位点特异性修饰可以驱动肿瘤类型特异性的代谢调节。此外，O-GlcNAc修饰激活经典的PI3K/AKT/mTOR通路，该通路进而上调FASN的表达，在肝细胞中形成一个偶联的糖脂代谢回路，共同驱动肝癌发生和恶性进展。
**代谢调节修饰**
泛素化的功能常被蛋白质降解和其他效应所掩盖，难以与代谢信号建立直接联系，导致代谢对泛素化调节的研究有限。因此，本节聚焦于磷酸化和糖基化介导的修饰的代谢调节。
代谢物水平可以调节经典修饰的状态，从而影响肿瘤代谢进展。在脂质代谢方面，CD36介导的棕榈酸摄取直接触发AKT磷酸化并激活AKT/GSK-3β信号通路，从而促进胃癌转移。在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，CPT1A通过抑制CD36减少胆固醇摄取和细胞内脂质积累，从而下调AKT磷酸化并在体外和体内发挥肿瘤抑制作用。在氨基酸代谢方面，mTORC1通路在HCC生长中起关键作用。LAT1敲除通过降低细胞内必需氨基酸水平下调p70S6K的磷酸化，从而抑制mTORC1信号轴。
同时，代谢酶的丰度可以直接调节修饰相关酶的表达，从而塑造肿瘤中的全局修饰景观。FASN的过表达上调谷氨酰胺-果糖-6-磷酸转氨酶1和OGT，提高全局细胞O-GlcNAc修饰水平，并进一步驱动结直肠癌（CRC）的恶性进展。此外，代谢应激也能影响修饰状态；例如，GLUD1过表达促进线粒体活性氧（ROS）产生，进而触发p38/JNK磷酸化并诱导肝细胞癌细胞中的线粒体凋亡。
总之，经典修饰通过改变代谢酶的催化活性、蛋白质稳定性和亚细胞定位直接控制核心代谢途径。它们还可以通过修饰代谢转运蛋白、转录调控代谢相关基因或这些机制的组合，间接重塑代谢表型。相反，肿瘤代谢不仅仅是受调控的被动靶标；代谢物、代谢酶甚至代谢应激都可以控制经典修饰的水平。这两个过程之间的互惠串扰，以不同的机制和广泛的生物学普遍性为特征，已经建立了一个相对成熟的研究框架，为研究酰化机制提供了有价值的范例。同时，酰化与肿瘤代谢之间的这种相互作用与经典修饰的功能支持密不可分且依赖于它。因此，对经典修饰的透彻理解不仅为开发针对酰化-代谢轴的新型治疗靶点提供了坚实的理论基础，也有助于构建更全面的酰化修饰网络。
**酰化：肿瘤可塑性中的代谢传感器**
酰化修饰已成为蛋白质PTMs领域一个突出的研究热点。作为一类动态可逆的蛋白质修饰，它直接将细胞代谢与蛋白质功能调节联系起来，其研究价值在肿瘤代谢、肿瘤免疫和靶向治疗领域日益凸显。在此，研究人员主要讨论乙酰化、琥珀酰化、乳酸化、巴豆酰化、β-羟基丁酰化、2-羟基异丁酰化、丙酰化、丙二酰化、棕榈酰化与肿瘤代谢之间的关联。
**组蛋白和非组蛋白乙酰化对肿瘤的调节**
1964年，乙酰化先驱Vincent Allfrey在组蛋白中鉴定出乙酰化，并提出这种蛋白质修饰可能参与转录调控。随着研究的深入，蛋白质乙酰化已逐渐成为表观遗传学研究的重点领域。基于质谱的蛋白质组学的进展扩展了内源性乙酰化蛋白质的目录，并为非组蛋白乙酰化的范围和调控提供了新的见解。
**组蛋白乙酰化**
组蛋白乙酰化主要通过表观遗传转录调控广泛参与肿瘤代谢重编程。SIRT6是一种转录共抑制因子，与缺氧诱导因子1α（HIF-1α）结合并使组蛋白H3K9去乙酰化以调节下游基因表达。在SIRT6缺失的情况下，过度激活的HIF-1α上调GLUT1的表达，从而重塑肿瘤糖酵解表型。同时，组蛋白乙酰化直接调节代谢酶的转录：p300/CBP介导的组蛋白H3K18和H3K27乙酰化表观遗传上调关键糖酵解酶的表达，促进HCC的恶性进展。关于脂质代谢，乳腺癌中激活的转录因子c-Jun招募p300/CBP催化组蛋白H3K27乙酰化，增强CPT1A的转录并增加脂肪酸氧化（FAO）的速率，为肿瘤增殖提供能量和底物。
值得注意的是，肿瘤代谢可以通过多种机制相互调节组蛋白乙酰化水平，与组蛋白乙酰化形成一个协调互联的网络。关键代谢供体乙酰辅酶A的供应是一个核心节点。在食管鳞状细胞癌（ESCC）中，致癌驱动因子SOX2将乙酰辅酶A从脂肪酸合成途径转移，减少长链脂肪酸的合成和储存，同时促进全局组蛋白乙酰化，激活癌基因转录并驱动肿瘤进展。相反，抑制支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）会显著消耗细胞内乙酰辅酶A库，从而减少FASN和ACLY启动子处p300依赖性组蛋白乙酰化，抑制黑色素瘤进展。异常的代谢酶可以直接改变组蛋白乙酰化状态：在白血病中，抑制或敲除异柠檬酸脱氢酶2可显著上调CAR-T细胞中组蛋白H3K27乙酰化，促进记忆T细胞的形成。代谢物也参与这一程序：乳酸积累是实体瘤的一个标志，通过在白细胞介素-4诱导的巨噬细胞从M0向M2表型极化过程中改变三羧酸循环的代谢模式，直接刺激组蛋白乙酰化。
**非组蛋白乙酰化**
在过去十年中，非组蛋白乙酰化已成为蛋白质组学研究中的一个突出课题，其复杂网络正逐渐被揭示。由于非组蛋白乙酰化与肿瘤代谢的主要关系以“修饰调节代谢”为主导，以下讨论将重点放在非组蛋白乙酰化调节肿瘤代谢的核心机制上。
具体而言，非组蛋白乙酰化主要影响关键代谢酶的活性，从而改变肿瘤代谢表型并促进肿瘤进展。在糖酵解途径中，乙酰化已被广泛认为在多种癌症类型中调节酶活性。例如，相关研究集中在乳腺癌中，SIRT2介导的PKM2在Lys305位点的去乙酰化稳定其四聚体形式以抑制糖酵解。类似地，在相同癌症类型中，PGK1在K323位点的乙酰化增强了其催化活性以支持细胞增殖。在HCC中，PKM2的乙酰化也作为一个调节节点：睾丸特异性蛋白酶50催化PKM2在K433位点的乙酰化以降低其活性，从而增强Warburg效应。肺癌中的平行发现进一步强调了PKM2乙酰化的背景依赖性作用，因为KAT8介导的同一K433位点的乙酰化增强了糖酵解并促进了耐药性。在胃癌中，乙酰辅酶A乙酰转移酶（ACAT1）依赖性的PGK1乙酰化增强了糖酵解通量和乳酸产生，最终促进血管生成。在脂质代谢中，乙酰化靶向多种限速酶以重塑脂肪酸代谢。在口腔鳞状细胞癌（OSCC）中，SIRT2抑制增加ACLY乙酰化，伴随细胞增殖和迁移的抑制。在宫颈癌中，SIRT3介导的去乙酰化激活ACC1，从而促进脂质生物合成和脂肪酸重编程。乙酰化也参与氨基酸代谢重编程，特别是在PDAC中，BCAT2在K44位点的乙酰化减少了支链氨基酸（BCAAs）的分解代谢并抑制了肿瘤进展。
此外，乙酰化可以通过调节代谢酶的亚细胞定位来调节肿瘤代谢过程。在NSCLC中，激活的SIRT3使亲环蛋白D去乙酰化并促进其解离，从而阻断HK2与VDAC的结合，并诱导HK-II从线粒体外膜释放到胞质中，最终抑制有氧糖酵解和细胞增殖。乙酰化还通过多种其他机制调节代谢酶功能。例如，Zhang等报道HDAC8可以使PKM2在K62位点去乙酰化，降低其蛋白质表达，促进PKM2核转位，并调节HCC中的葡萄糖代谢和相关的基因转录。
在转录水平上，乙酰化也参与肿瘤代谢的重编程。在膀胱癌中，转化酸性卷曲螺旋包含蛋白3招募乙酰转移酶p300/CBP相关因子，促进c-Myc在Lys323位点的乙酰化，从而增强其转录活性并上调关键糖酵解基因的表达。此外，乙酰化通过调节多种信号通路参与肿瘤代谢，包括PI3K/AKT/mTOR、MAPK和JAK/STAT3通路。作为mTORC2的核心组成部分，Rictor在K1116、K1119和K1125位点的乙酰化维持了mTORC2的自主激活，从而使GBM细胞对PI3K/AKT靶向治疗脱敏。
**乙酰化与经典修饰的串扰**
除了上述机制，乙酰化与肿瘤代谢之间的相互调节也依赖于与经典修饰的广泛串扰。肿瘤中的组蛋白乙酰化可以通过经典修饰进一步增强，这些修饰通过调节代谢酶活性间接发挥作用。例如，OGT介导的ACLY的O-GlcNAc修饰增强了其酶活性并促进了乙酰辅酶A的产生，从而为组蛋白H3乙酰化提供了乙酰供体，进而调节基因转录。乙酰化不仅独立调节代谢酶活性，还可以与经典修饰协同作用。在CRC中，苹果酸酶（ME）在Lys337位点的乙酰化和Ser336位点的磷酸化协同调节其酶活性，从而介导脂质合成。此外，乙酰化与经典修饰协同调节蛋白质稳定性，进一步丰富了乙酰化控制肿瘤代谢的机制。在肺腺癌（LUAD）中，磷酸丝氨酸氨基转移酶1（PSAT1）在Lys51位点的乙酰化与泛素化动态相互作用；该位点的去乙酰化增强了其与USP14的结合以保持蛋白质稳定性，而乙酰化状态则调节丝氨酸代谢和癌细胞增殖。
总之，组蛋白乙酰化主要通过转录调控介导肿瘤代谢，并通过乙酰辅酶A的可用性、酶和关键代谢物与肿瘤代谢形成双向调控网络。非组蛋白乙酰化主要通过调节代谢酶活性和亚细胞定位，以及影响转录和信号通路来主导肿瘤代谢。此外，乙酰化可以与经典修饰协同作用，实现对代谢酶功能更精确和动态的调控。
**琥珀酰化：连接TME与表观遗传调控的桥梁**
**组蛋白琥珀酰化**
与乙酰化类似，组蛋白琥珀酰化主要通过转录调控参与肿瘤代谢重编程。它可以直接控制代谢相关基因的表达，或者通过靶向代谢相关转录因子间接发挥作用。在PDAC中，去琥珀酰化酶SIRT7结合GLUT3基因的增强子区域，并通过调节H3K122琥珀酰化来调节GLUT3转录，从而改变肿瘤细胞对吉西他滨的化学敏感性。在同一癌症类型的另一项研究中，GCN5介导的组蛋白H3K79琥珀酰化直接上调关键糖酵解因子的转录，包括GLUT1和LDHA。除了直接调节代谢基因，组蛋白琥珀酰化还可以通过转录因子网络间接重塑肿瘤代谢，该机制在CRC中得到验证：KLF6介导的p300复合物招募增强了H3K23succ，并与FOSL2协同上调semaphorin 3C，从而上调c-Myc（一个调节肿瘤代谢重编程的关键转录因子）以驱动5-氟尿嘧啶耐药。
肿瘤细胞通过代谢重编程调节修饰供体的可用性，从而相互调节全局组蛋白琥珀酰化水平。例如，TCA循环中的关键酶α-酮戊二酸脱氢酶复合物与琥珀酰转移酶KAT2A偶联，在细胞核内局部产生琥珀酰辅酶A，从而介导组蛋白H3K79琥珀酰化并促进基因转录和肿瘤增殖。同时，TME的动态变化相互调节组蛋白琥珀酰化的水平和位点特异性，细胞间代谢信号作为一个关键的调节轴。例如，负载琥珀酸的肿瘤来源微粒可以将琥珀酸递送到肿瘤相关巨噬细胞的线粒体和细胞核中，从而诱导LDHA启动子区域发生组蛋白H3K122琥珀酰化并调节其表达。
**非组蛋白琥珀酰化**
与非组蛋白乙酰化类似，非组蛋白琥珀酰化也通过调节代谢酶的活性参与肿瘤代谢重编程。在糖酵解途径中，Yang等通过鉴定HAT1为一种双功能琥珀酰转移酶，进一步扩展了琥珀酰化的范围。HAT1不仅催化组蛋白H3K122琥珀酰化，还催化非组蛋白磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）在K99位点的琥珀酰化；这种修饰直接增强PGAM1活性并加速肿瘤细胞中的糖酵解通量。SIRT5通过对多种代谢酶的去琥珀酰化介导对肿瘤代谢的广泛调控。在三羧酸循环中，SIRT5使柠檬酸合酶（CS）在K393/K395位点去琥珀酰化以增加其酶活性，从而促进CRC中的迁移。在脂质代谢中，SIRT5使脂肪酸氧化复合物的关键组分HADHA在K644位点去琥珀酰化以增强其活性，并抑制急性髓系白血病（AML）细胞的生长。此外，GLS在K311位点琥珀酰化的升高显著增强其催化活性，增强谷氨酰胺分解和谷胱甘肽合成以支持肿瘤生长。除了直接调节酶活性，琥珀酰化还可以通过改变蛋白质稳定性来调节代谢酶功能。在GBM中，PGK1在K191/K192位点的琥珀酰化通过抑制蛋白酶体降解来增强其蛋白质稳定性，从而增强糖酵解并驱动肿瘤进展。此外，琥珀酰化还通过控制蛋白质复合物的组装来协调肿瘤代谢重编程。在CRC中，PPA2在K176位点的去琥珀酰化阻止其与NEDD4结合及随后的NEDD4激活，从而稳定HIF-1α，增强糖酵解代谢，并促进缺氧适应和转移。
肿瘤代谢主要通过两种核心机制相互调节非组蛋白琥珀酰化：代谢物依赖性调节作为修饰供体，以及代谢应激依赖性调节。代谢中间体可以直接作为琥珀酰化的底物或供体。作为TCA循环中的关键酶，SUCLG1降低细胞内琥珀酰辅酶A的水平，从而抑制线粒体RNA聚合酶POLRMT在K622位点的琥珀酰化，促进线粒体基因表达，并最终支持白血病细胞的增殖。在代谢应激依赖性调节中，TME中营养状态的改变特异性诱导琥珀酰化重塑，这种现象在CRC中尤为突出。例如，葡萄糖饥饿是TME中常见的营养应激，直接诱导PKM2在K433位点的琥珀酰化，进而促进CRC增殖和恶性进展。此外，作为肿瘤细胞的碳源和氮源，谷氨酰胺剥夺也作为一种关键的代谢应激。它触发SIRT5介导的ME2在K346位点的去琥珀酰化，激活ME2功能，并通过线粒体重编程驱动CRC增殖。
**琥珀酰化与经典修饰的串扰**
与乙酰化类似，琥珀酰化也可以在经典修饰的协助下协同调节代谢酶的催化活性和稳定性，共同介导肿瘤代谢重编程。在肺癌中，HDAC1在Ser421/Ser423位点的过度磷酸化提高了GLS1在Lys344位点的琥珀酰化水平，这增强了GLS1酶活性以促进谷氨酰胺分解，从而促进肿瘤生长。这种修饰串扰同样调节糖酵解：关键糖酵解酶GAPDH在Lys251位点的琥珀酰化增加，通过抑制TRIM4在Lys254位点介导的泛素化来增强其稳定性，从而促进肿瘤糖酵解。此外，琥珀酰化与泛素化之间的串扰也参与调节肿瘤脂质代谢和转移：SIRT7介导的PRMT5在Lys387位点的去琥珀酰化减少了其依赖STUB1的泛素介导的蛋白酶体降解，从而激活PRMT5-Mep50复合物，最终诱导脂质代谢重编程以促进肿瘤转移。
总之，琥珀酰化和乙酰化共享高度相似的调控模式：两者都通过修饰事件调节代谢相关基因的转录和代谢酶活性，利用代谢中间体作为供体底物建立双向调节，并与经典修饰协同调节代谢酶功能。在此基础上，琥珀酰化还表现出独特的机制，包括调节蛋白质稳定性、复合物组装和TME相关过程（细胞间信号传导、代谢应激），从而进一步完善了酰化修饰与代谢重编程之间的调控网络。
**乳酸化：重塑乳酸的调节作用**
**组蛋白乳酸化**
组蛋白乳酸化在多种肿瘤类型中上调，并与癌症患者的不良预后密切相关。乳酸化可以通过表观遗传机制主要在转录水平调节肿瘤代谢：乳酸化组蛋白结合代谢酶编码基因的启动子区域，特异性抑制关键糖酵解酶如HK1和PKM2的转录，从而精确重塑NSCLC中的葡萄糖代谢通量。在乳腺癌中，升高的H3K18la直接转录激活PPARD，这是一个控制糖脂代谢和细胞增殖的关键转录因子，从而刺激AKT通路并增强肿瘤细胞中的无氧糖酵解。
相反，肿瘤代谢调节组蛋白乳酸化，其丰度依赖于细胞内乳酸作为代谢供体，其中H3K18la是最具代表性的位点。乳酸曾被认为是有害的代谢副产物，现在被认为是代谢的关键协调者，与代谢重编程和乳酸化有着内在联系。Zhang等证明，在
