综述：用于癌症免疫治疗的人类NKG2C+适应性NK细胞

《International Immunopharmacology》：Human NKG2C+ adaptive NK cells for Cancer immunotherapy

　　

摘要

自然杀伤（NK）细胞是先天免疫系统中的关键组成部分，在肿瘤免疫监视中起着重要作用。近年来，由人类巨细胞病毒（HCMV）感染诱导的NKG2C⁺适应性NK细胞亚群因其独特的记忆样特性而受到广泛关注。在血液系统恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中，这一亚群展现出显著的治疗潜力。在急性髓系白血病（AML）和卵巢癌的早期临床试验中，该亚群也显示出良好的安全性以及初步的疗效迹象。通过采用“超级供体”选择策略，并将NKG2C特异性激活与细胞因子刺激相结合，可以高效地在体外扩增NKG2C⁺适应性NK细胞。若再结合合成免疫学方法——如NK细胞衔接器或工程化受体——以及表观遗传调控和代谢重编程，就能进一步强化这一亚群的抗肿瘤功能。这些进展有望充分释放其治疗潜力，为下一代癌症免疫疗法提供新的方向和思路。

章节节选

NK细胞的功能

NK细胞是一种细胞毒性淋巴细胞，最早在20世纪70年代被描述[1]、[2]。它们占循环及组织中淋巴细胞的5–20%，无需事先的抗原呈递即可快速识别并清除受病毒感染的细胞及恶性细胞。其抗肿瘤活性主要通过直接细胞毒性作用实现，包括穿孔素/颗粒酶释放、死亡受体通路以及依赖CD16的抗体依赖性细胞毒性作用（ADCC）[3]、[4]。在识别到目标后，NK细胞会

活化受体NKG2C

NKG2C与CD94形成异二聚体，能够识别非经典MHC-I分子HLA-E[34]。KLRC2（即NKG2C）位于12p12.3–13.2区域的NK基因复合体内，包含6个外显子和5个内含子，全长约为6kb[35]。当与HLA-E结合后，NKG2C/CD94会与非共价方式与含有ITAM的适配器DAP12结合，进而招募Src家族激酶（Lck、Fyn），这些激酶会磷酸化DAP12并激活Syk/ZAP-70，最终触发PI3K–AKT和MAPK信号通路[36]、[37]、[38]。KLRC2的拷贝数存在变异

诱导与调控机制

在体外环境中，将外周血单核细胞与HCMV感染的成纤维细胞共同培养，可促使NKG2C⁺ NK细胞大量扩增，其中许多细胞还会持续增殖[58]、[59]、[60]。抗体也能促进这类细胞的扩增：当HCMV或流感病毒感染的靶细胞被病毒特异性IgG包裹后，FcεRγ^?/NKG2C⁺ NK细胞会通过依赖CD16的ADCC作用优先扩增——这体现了HCMV免疫与异源感染之间的相互作用[57]。HCMV UL40多肽能够稳定HLA-E的表达[61]

NKG2C⁺适应性NK细胞与其他NK细胞亚群的区别

CD56^bright和CD56^dim亚群在功能和成熟程度上存在差异；经过训练的NK细胞主要产生于CD56^dim亚群，它们通过与自身HLA-I的相互作用获得KIR分子。CIML NK细胞与HCMV相关的NKG2C⁺适应性NK细胞都具备类似记忆的功能特性，但二者并非相同的细胞群体。CIML NK细胞是通过短期的细胞因子预处理产生的，常见的细胞因子包括IL-12、IL-15和IL-18，它们可由常规NK细胞发展而来

用于过继细胞疗法的人类NKG2C⁺适应性NK细胞

• a.
  临床前研究

由于具有更强的效应功能以及更长的存活时间，NKG2C⁺适应性NK细胞非常适合作为过继疗法的候选细胞。在HLA不匹配的情况下，体外扩增的适应性NK细胞对急性淋巴细胞白血病细胞表现出强烈的细胞毒性（5:1 E:T比例下细胞裂解率约为70%），且其杀死K562细胞及原发性胶质母细胞瘤细胞的能力也优于NKG2A⁺ NK细胞或新鲜NK细胞[81]、[82]。在潜伏性HCMV存在的环境中，扩增后的NKG2C⁺ NK细胞能够有效识别并杀死HLA-E表达水平较高的肿瘤细胞，包括

适应性NK细胞疗法面临的挑战

尽管这类细胞具有不错的治疗效果，但仍面临诸多挑战。免疫抑制性的肿瘤微环境、抗原的异质性、细胞向肿瘤部位的迁移能力有限以及体内存活时间不足，都会限制其治疗效果[91]。此外，还需要平衡宿主因素与同种异体反应，以避免出现非靶向效应。在制备这类细胞时，还需要确保供体选择的可靠性、扩增过程的规模化以及产品的一致性。虽然人类NKG2C⁺适应性NK细胞的存活时间比常规NK细胞更长，但在很多情况下其持久性仍存在局限

作者贡献

QT、JB和ZT共同构思并撰写了本篇手稿。所有作者都对本文的内容做出了贡献，并已审核通过最终版本。

CRediT作者贡献说明

唐桥：写作——初稿撰写。田志刚：写作——审阅与编辑。毕家成：写作——审阅与编辑。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

本研究得到了中国国家自然科学基金（项目编号：82572101，资助对象为毕家成）以及深圳市科技计划项目（项目编号：SYSRD20250529113008011，资助对象同样为毕家成）的支持。

唐桥|田志刚|毕家成

中国深圳518055，南方科技大学生物医学工程系