综述：糖尿病心肌病：从机制到治疗的靶免疫细胞

《International Immunopharmacology》：Diabetic cardiomyopathy: Target immune cell from mechanism to treatment

　　

摘要

糖尿病心肌病是一种与糖尿病相关的特殊心脏并发症，其发生与高血压和冠状动脉疾病无关。除了代谢紊乱外，长期高血糖还会引发免疫功能异常，进而导致心肌炎症、结构重塑以及收缩功能受损。本综述强调了多种免疫细胞——包括单核细胞、巨噬细胞、肥大细胞、中性粒细胞和T淋巴细胞——在糖尿病心肌病发病机制中的关键作用，并将该疾病视为一种部分由训练性免疫驱动的免疫代谢紊乱疾病。

高血糖会增强巨噬细胞和中性粒细胞中的糖酵解过程，从而导致乙酰辅酶A的积累，而这些乙酰辅酶A可作为组蛋白乙酰转移酶的底物。由此产生的组蛋白H3过度乙酰化会使免疫细胞持续处于促炎状态，即便血糖水平恢复正常后依然如此，同时还会通过NLRP3通路加剧炎性小体的激活，从而将代谢重编程与表观遗传重编程相结合，维持慢性炎症状态。此外，高血糖引发的代谢变化还会促进活性氧的产生，并上调S100A8/A9的表达。S100A8/A9异二聚体会与髓系前体细胞表面的晚期糖基化终产物受体结合，进而推动单核细胞/巨噬细胞以及促炎性中性粒细胞的增殖，进一步加剧不良的心肌重构。我们还总结了目前一些新兴的免疫调节疗法，包括抗细胞因子策略、炎症信号通路抑制剂、间充质基质细胞干预措施、其他细胞治疗手段以及基于纳米技术的递送平台，这些方法在临床前模型和早期临床研究中均显示出良好的抗炎和保护心脏的作用。针对训练性免疫及免疫代谢通路进行治疗，或许能为阻止甚至逆转糖尿病心肌病的进展提供新的途径。

章节节选

背景

糖尿病心肌病这一概念最早由Rubler等人于1972年提出，指的是在没有冠心病、高血压及其他心脏疾病的情况下，糖尿病患者出现的心肌结构和功能异常[1]、[2]。糖尿病心肌病是导致糖尿病患者心力衰竭高发的主要原因[3]。该疾病的典型特征包括心肌肥厚、心肌纤维化、冠状微血管灌注功能受损、早期心肌功能障碍等。

心血管疾病中的整体免疫活化

免疫系统通过细胞和分子层面的先天免疫[19]、[23]以及适应性免疫[22]，对各种心血管疾病（如动脉粥样硬化[18]、[19]，心肌梗死[10]、[20]、[21]，高血压[22]等）产生影响。中性粒细胞、单核/巨噬细胞、肥大细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞会通过协同或独立作用，影响心血管疾病的发生、发展及修复过程。免疫系统在心血管疾病中发挥着重要作用。

糖尿病心肌病中的先天免疫反应

单核细胞和巨噬细胞在心血管疾病的发病机制及进展过程中起着重要作用[58]、[59]。在糖尿病心肌病中，单核细胞-巨噬细胞轴会经历从外周初始激活到心肌局部扩增的过程，最终导致心肌细胞凋亡以及基质结构重塑。虽然心脏中存在胚胎时期形成的常驻巨噬细胞，主要负责维持机体稳态和组织修复，但在高血糖环境下，巨噬细胞的更新过程会受到影响。

糖尿病心肌病中的T淋巴细胞

鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）是成熟T细胞表面的一种重要趋化受体，它能够调控T细胞从胸腺及外周淋巴器官进入血液循环。在糖尿病状态下，心脏和血管组织中鞘氨醇激酶的活性升高，会促进鞘氨醇-1-磷酸的合成，进而激活S1P1信号通路。这会导致T细胞在体外循环中的动员增加，同时促使它们向病变部位聚集。

治疗意义与未来研究方向

糖尿病心肌病的发病机制并不仅仅取决于高血糖本身，还受到训练性免疫所引发的免疫失调的深刻影响。因此，针对免疫系统开展干预是一种治疗糖尿病心肌病的新型免疫疗法。在接下来的内容中，我们将详细介绍一些旨在逆转糖尿病心肌病中免疫驱动的病理变化的新兴策略，包括免疫调节疗法、细胞因子抑制疗法、基于细胞的干预措施以及创新的纳米制剂。

结论

糖尿病心肌病不仅是一种代谢紊乱疾病，同时也属于慢性免疫炎症性疾病。持续的高血糖会促使先天免疫细胞和适应性免疫细胞被招募到心脏组织中，并且还会改变这些细胞的功能特性。浸润在心肌中的单核细胞/巨噬细胞、中性粒细胞和肥大细胞会共同促进心肌炎症、纤维化以及收缩功能障碍，其中高血糖引发的免疫调节异常会在循环中的免疫细胞以及组织驻留的免疫细胞上留下长期的促炎表型。

伦理审批与知情同意

不适用。

作者贡献

吕静怡负责文献检索以及手稿和图表的准备工作。

鲍晓艺负责研究思路的构思，并参与了手稿和图表的编辑工作。

焦晓璐、江月和林茂宁协助进行了文献筛选工作，并为论文的讨论部分提供了重要意见。

张文斌和王敏负责整个写作过程的指导，对稿件进行了多次修改，并最终批准了稿件的最终版本。

所有作者都阅读并认可了最终稿件。

CRediT作者贡献说明

吕静怡：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，资源获取，研究实施。鲍晓艺：写作——审阅与编辑，资金筹集，研究构思。焦晓璐：写作——审阅与编辑，研究指导。江月：写作——审阅与编辑。林茂宁：写作——审阅与编辑，研究指导。张文斌：写作——审阅与编辑，研究指导，资金筹集。王敏：研究指导。

出版许可

不适用。

资金支持

本研究得到了中国国家自然科学基金的资助（项目编号：82400520，82070408，82270262）。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关联或个人关系。

致谢

作者们在此感谢各自所在机构在学术研究方面给予的支持。

吕静怡|鲍晓艺|焦晓璐|江月|林茂宁|张文斌|王敏

中国浙江杭州，浙江大学医学院，邵逸夫医院心脏病科