《The American Journal of Clinical Nutrition》：Metabolites Co-correlating with Maternal Obesity and Gestational Weight Gain and Offspring Childhood Obesity: A Prospective Birth Cohort Study
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摘要背景孕前体重指数过高以及妊娠期间体重增加过多，可能会通过改变子宫内的代谢环境，增加儿童超重或肥胖的风险。目的本研究旨在分别和整体上评估母亲肥胖特征对母亲及脐带血代谢组学特征的影响，并进一步探讨这些特征与从学龄前到青少年时期儿童超重或肥胖发病风险之间的关联。方法我们分析了来自一
摘要
背景
孕前体重指数过高以及妊娠期间体重增加过多，可能会通过改变子宫内的代谢环境，增加儿童超重或肥胖的风险。
目的
本研究旨在分别和整体上评估母亲肥胖特征对母亲及脐带血代谢组学特征的影响，并进一步探讨这些特征与从学龄前到青少年时期儿童超重或肥胖发病风险之间的关联。
方法
我们分析了来自一个前瞻性多民族出生队列的1,253对母子样本，这些母亲的代谢组学数据是在产后1–3天采集的；还有856对样本的脐带血代谢组学数据也进行了分析。代谢组学分析采用液相色谱-串联质谱技术。儿童超重或肥胖定义为BMI达到同年龄、同性别的第85百分位数及以上。通过线性回归和弹性网回归方法得出母亲肥胖的代谢组学特征及其评分，再通过逻辑回归分析其与儿童超重或肥胖风险的关联。
结果
除类固醇和某些磷脂外，大多数母亲体内的代谢物与脐带血中的相应代谢物存在显著相关性（斯皮尔曼相关系数：0.11–0.67；调整后P值＜0.05）。孕前体重指数过高与母亲体内多种代谢物的变化密切相关，尤其是中链羧酸、饱和脂肪酸、甘油三酯以及含有多不饱和脂肪酸的磷脂。我们还基于孕前体重指数建立了多个代谢物评分指标（皮尔逊相关系数为0.43–0.64），这些评分与较高的出生体重（β系数为0.07–0.11；P值＜0.013）以及从学龄前到青少年时期更高的儿童超重或肥胖风险相关。妊娠期间体重增加过多的情况也呈现出类似的规律。在中介分析中，母亲代谢物评分可解释孕前体重指数与儿童最终体检时BMI Z值之间关联的12.3%（95%置信区间：2.18%–24.5%；P值=0.02）。
结论
与母亲肥胖，尤其是孕前体重指数过高相关的代谢组学特征，可能在一定程度上介导了其与儿童超重或肥胖风险增加之间的关联。这些发现需要在其他独立队列中得到验证。
引言
自1975年以来，儿童超重或肥胖的发病率增长了八倍多(1)，这加剧了日后心血管代谢疾病以及神经精神疾病的发生率，包括2型糖尿病(2)、高血压疾病(3)、心血管并发症(4)以及认知功能下降(5)。孕前肥胖以及妊娠期间体重增加过多都会使胎儿处于高血糖和能量过剩的状态，这两种情况都会使儿童超重或肥胖的风险增加近一倍(6)。阐明肥胖代际传递的生物学机制对于制定有效策略预防肥胖的早期发生至关重要。
脐带血的代谢组学特征反映了受母亲代谢、胎盘营养传递以及胎儿代谢过程影响的子宫内环境，因此能够为我们了解胎儿在子宫内的营养状况以及其代谢编程提供独特视角(7)。已有不少研究探讨了孕前体重指数以及妊娠期间体重增加过多等与母亲肥胖相关的因素对母亲代谢状况的影响——这些研究要么在某个特定时间点进行，要么在不同孕期进行——同时也研究了这些因素对胎儿代谢组学特征的影响(8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15)。总体而言，这些研究都发现，与母亲肥胖相关的现象会导致脐带血或母亲血液中的支链氨基酸、短链酰基肉碱以及磷脂和甘油三酯的代谢发生改变。尤其值得一提的是，孕前体重指数已被认为是影响孕期磷脂代谢的重要因素(16)。然而，目前仍有少数研究在同一个队列中同时分析母亲和脐带血的代谢组学特征并研究二者之间的关联，因此母亲与胎儿之间的代际代谢关系仍未被完全阐明。
对孕妇或新生儿的代谢组学分析进一步表明，代谢紊乱与新生儿的体型、脂肪含量以及脐带血中的C肽水平密切相关(17, 18)。但由于大多数出生队列的随访时间较短，只有少数研究将早期的代谢异常与儿童后的肥胖问题联系起来，而且两者之间存在显著关联的情况仍然较为少见(19, 20, 21)。在我们之前的研究中，我们发现，在足月分娩的婴儿中，母亲的β-羟基丁酰肉碱水平与儿童超重或肥胖风险呈正相关(22)。在同一项研究中，脐带血中的22种甘油三酯和二酰基甘油与儿童BMI的变化趋势呈负相关，而五种胆固醇酯则与BMI变化呈正相关(19)。最近，Bianco等人(21)在HAPO研究中发现，母亲的氨基丙二酸和尿素水平与儿童的BMI Z值以及体脂含量较高相关。尽管取得了这些进展，但目前还没有任何研究通过综合分析孕前体重指数、妊娠期间体重增加过多、母亲和脐带血的代谢组学特征以及儿童后续的肥胖情况，来全面探讨肥胖的代际传递机制。
为填补这些知识空白，我们对一个以城市居民为主、收入较低且具有多民族构成的群体中的母亲和脐带血样本进行了高通量代谢组学分析。我们的研究目标为：(1)同时分析孕前体重指数和妊娠期间体重增加过多分别与母亲和脐带血代谢组学特征之间的个体关联和整体关联；(2)建立能够反映母亲肥胖特征所引发的总体代谢反应的多代谢物评分指标，并评估这些评分指标与后代肥胖风险之间的前瞻性关联。
章节节选
研究人群
本研究使用了波士顿出生队列的数据，该队列是一项正在开展的前瞻性研究，其研究对象主要为城市居民、低收入群体以及多民族人群。这项研究的主要目的是探究如前文所述(23, 24)影响早产和低出生体重的遗传因素和环境因素。自1998年成立以来，该队列已在波士顿医疗中心纳入了8,623对母子样本。在研究开始时，那些在該机构分娩单胎活婴的母亲们
母子特征
本研究共纳入了1,253对拥有母亲代谢组学数据的母子对（母亲平均年龄为28.3岁，子女中男性占50.1%），以及856对拥有脐带血代谢组学数据的母子对（母亲平均年龄为28.5岁，子女中男性占54.7%）。患有儿童超重或肥胖的母亲通常年龄较大，更多为黑人，且早产以及患有糖尿病的比例更高。她们的子女在儿童期的早期（48.7%）、中期（64.6%）和晚期（67.3%）阶段，患儿童超重或肥胖的概率也相对更高
讨论
通过分析美国一个多民族出生队列中母亲和脐带血的代谢组学特征，我们发现大多数母亲体内的代谢物与脐带血中的对应代谢物存在显著相关性。我们还根据孕前体重指数或妊娠期间体重增加过多的情况建立了反映相应代谢反应的多代谢物评分指标，发现母亲和脐带血的代谢特征存在较多相似之处。与较高孕前体重指数相关的代谢物评分越高，往往意味着出生体重越高，且儿童超重或肥胖的风险也越大，这种风险会持续存在
数据获取方式
所有数据请求均应提交给相应的研究作者以便审核。
伦理审批情况
本研究已获得波士顿医疗中心以及约翰斯·霍普金斯大学彭博公共卫生学院的伦理委员会批准（注册编号：NCT03228875）。所有研究参与者均已签署书面知情同意书。
资金支持
波士顿出生队列的研究经费由美国国立卫生研究院（项目编号：2R01HD041702、R01ES031272、R01ES031521和U01ES034983）以及母婴健康局（项目编号：UT7MC45949）提供支持。Hong博士的研究工作得到了美国国立卫生研究院（项目编号：R21AI171059）以及March of Dimes基金会（项目编号：6-FY23-0011）的资助。Guoying Wang博士的部分研究工作则得到了美国国立卫生研究院（项目编号：R21HD116039）以及美国糖尿病协会（项目编号：7-24-ICTSWH-13）的资助。本文的内容完全由作者负责
致谢
我们衷心感谢所有参与波士顿出生队列研究的参与者以及工作人员。各位作者的贡献如下：XH、FBH、XW和LL负责研究设计的制定；XW负责监督表型数据及生物样本的采集工作；HY、AYM和LL负责对原始数据进行核查；HY负责撰写论文初稿；JH在LL的指导和技术支持下负责对代谢组学数据进行处理和质量控制；XW则负责监督各项工作的开展
Huan Yun|Anat Yaskolka Meir|Jie Hu|Guoying Wang|Frank B. Hu|Xiumei Hong|Xiaobin Wang|Liming Liang
美国马萨诸塞州波士顿，哈佛大学陈曾熙公共卫生学院流行病学系
