《The American Journal of Clinical Nutrition》：Nutritional Strategies Targeting Glucose Metabolism to Slow Cognitive Ageing: A Scoping Review of Human Trials
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摘要脑部葡萄糖代谢降低是认知衰老和阿尔茨海默病的典型特征，这凸显出需要采取能够支持大脑能量代谢的营养策略。本综述整合了多项人类干预研究的结果，这些研究探讨了各种能够支持大脑能量代谢的替代能量底物及营养素，以及它们对老年人认知功能的影响。该综述遵循PRISMA-ScR指南。研究在M
摘要
脑部葡萄糖代谢降低是认知衰老和阿尔茨海默病的典型特征，这凸显出需要采取能够支持大脑能量代谢的营养策略。本综述整合了多项人类干预研究的结果，这些研究探讨了各种能够支持大脑能量代谢的替代能量底物及营养素，以及它们对老年人认知功能的影响。该综述遵循PRISMA-ScR指南。研究在MEDLINE、EMBASE和Scopus数据库中检索了2014年至2024年间发表的相关研究，研究对象为年龄在60岁及以上、患有轻度认知障碍、阿尔茨海默病、主观认知衰退或认知功能正常的成年人。共有32项研究被纳入分析，这些研究涉及的干预措施包括中链甘油三酯、生酮饮食、欧米伽-3脂肪酸、氨基酸、含组氨酸的二肽、血清素前体以及膳食脂肪调整。认知功能评估指标包括整体认知及记忆、执行功能和注意力等特定领域的表现，其他评估指标还包括功能能力、神经影像学标志物、炎症水平、情绪状态和生活质量。研究表明，欧米伽-3脂肪酸补充剂的效果并不一致，但在那些摄入较高剂量DHA且干预时间较长（每天≥1克，持续≥6个月）的轻度认知障碍患者中，确实能带来认知益处。以生酮饮食或中链甘油三酯为基础的干预措施可改善轻度认知障碍和早期阿尔茨海默病的认知功能，其效果与血浆酮体水平相关，但并非所有患者都能从中受益。有有限证据表明，鹅肌肽/肉碱补充剂可能改善70岁及以上人群以及APOE4基因携带者的言语记忆和执行功能。L-精氨酸可提升体弱高血压老年人的整体认知功能，而色氨酸和各类氨基酸的干预则多表现为特定领域或与年龄相关的效果，并非普遍带来认知改善。不同干预措施在不同人群中的效果存在较大差异。在疾病早期阶段，只要剂量合适且患者能够坚持干预，认知益处最为明显。尽管认知功能改善效果有限，但仍有一些研究报道了良好的生物标志物、炎症指标、代谢指标或生活质量方面的改善。总体而言，针对大脑能量代谢的营养策略有望为维护认知健康提供帮助。然而，由于研究间存在较大差异、样本量较小、干预时间较短以及认知效果不一致，现有证据的可靠性仍需进一步验证。未来的研究应优先采用基于生物标志物的、长期且多模式的干预方法，以明确这类策略的疗效及其临床应用价值。
引言
认知功能下降、痴呆症以及阿尔茨海默病是一种逐渐加重的神经退行性疾病，目前全球已有5500万人受到影响，其中阿尔茨海默病占痴呆症病例的大多数，由此带来的医疗成本超过1.3万亿美元（1）。随着全球人口老龄化，每年新增痴呆症病例约770万例，预计未来20年内患痴呆症的人数将每20年翻一番，到2050年全球患病人数将达到约1.35亿，这凸显出亟需有效的预防策略，以减轻医疗负担并提升患者生活质量（1）。虽然导致阿尔茨海默病的因素较为复杂且尚未完全明确，但人们越来越关注营养、体力活动以及心血管风险等可改变的生活方式因素（2, 3）。在这些因素中，那些能够支持大脑能量代谢的营养干预措施被视为极具研究价值的领域。
阿尔茨海默病的典型特征之一就是脑部葡萄糖代谢降低，这种情况会损害神经元的能量供应，引发线粒体功能障碍，增加氧化应激，进而影响突触功能与神经元健康，促使认知功能逐渐下降（4）。酮体、中链甘油三酯、乳酸和丙酮酸等物质已被研究作为大脑的替代能量来源（4, 5, 6, 7）。这些物质能够在代谢压力状态下满足大脑的能量需求，从而改善认知功能。近期，研究兴趣不仅集中在酮体和替代能量来源上，还扩展到了那些能够支持脑部葡萄糖代谢的营养素，比如含有欧米伽-3脂肪酸[如二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和α-亚麻酸]、氨基酸[如L-精氨酸和色氨酸]以及二肽[如肉碱和鹅肌肽]的膳食或补充剂干预。这些物质或许能够增强突触可塑性，减少氧化应激，促进神经递质合成，从而为延缓认知功能下降提供可能途径（8）。
不过，现有的研究大多为动物实验或小规模人类试验，其研究方法和评估指标各不相同，往往仅单独研究某种特定的膳食成分或膳食模式。专门针对人类干预研究的综述仍然较少，这限制了人们对于哪些营养素最有效、所需剂量是多少以及适用于哪类人群的了解。此外，这些营养素与老年人认知功能之间的作用机制也尚未完全阐明，目前也还没有成熟的临床指导原则。本综述旨在弥补这些不足，通过整合相关人类研究证据，探讨通过饮食或补充剂形式提供的、能够支持脑部葡萄糖代谢的替代能量底物及营养素，以及它们对老年人认知功能的影响。同时，本综述还将为实际临床应用提供参考，并为未来的研究指明方向。
章节节选
方法
本综述是按照系统评价和元分析报告规范中针对综述研究的扩展版本——PRISMA-ScR指南（9）制定的，其目的是梳理有关替代能量底物及营养素对老年人认知功能及与年龄相关的认知衰退影响的现有证据。该综述的方案是根据Arksey和O’Malley的综述框架（10）制定的，并经过多次修改完善。
结果
共有32项符合纳入标准的人类研究被纳入分析。这些研究评估了各种能够支持脑部葡萄糖代谢的替代能量底物或营养素对老年人认知功能的影响，研究对象包括患有轻度认知障碍、阿尔茨海默病、主观认知衰退或处于正常衰老进程中的老年人。所采用的干预措施包括欧米伽-3脂肪酸、生酮饮食/中链甘油三酯干预方案、各类氨基酸、抗氧化剂补充剂以及膳食脂肪调整措施。PRISMA流程图如下
讨论
本综述整合了多项人类干预研究的结果，这些研究探讨了旨在支持老年人认知功能的、针对脑部葡萄糖代谢的营养策略，为预防性和辅助性治疗策略的制定提供了参考。在32项研究中，我们梳理出了目前存在的各类干预措施，包括欧米伽-3脂肪酸、生酮饮食/中链甘油三酯干预方案、各类氨基酸、二肽（鹅肌肽/肉碱）、血清素前体以及膳食脂肪调整措施，这些措施在不同人群中的应用情况也被详细分析。
结论
在32项人类干预研究中发现，那些针对大脑能量代谢的营养策略对老年人的认知功能和功能状况产生了不同程度的积极影响，尤其是在患有轻度认知障碍的老年人以及认知功能开始下降的临床前期患者中效果更为显著。欧米伽-3脂肪酸（尤其是较高剂量的DHA，每天≥1克，持续干预≥6个月）、生酮饮食/中链甘油三酯干预方案，以及某些特定的氨基酸和含组氨酸的二肽干预措施，均能在特定认知领域带来改善效果
作者贡献
HK、MGF和RNM负责该研究的构思与设计。AS、MGF、MS和KS负责文献检索和数据提取工作。AS和KS负责筛选研究资料，MGF则负责解决研究过程中的分歧问题。KS和MGF共同撰写了论文初稿。所有作者都参与了数据解读工作，对论文进行了仔细修订，并最终批准了论文的定稿版本。HK和MGF作为共同责任人，对研究的完整性以及是否发表该论文承担全部责任。
数据可用性声明
与本研究相关的所有数据均已包含在论文正文中，或作为补充信息上传。
关于写作过程中生成式AI及AI辅助技术的声明：
作者声明，在撰写本论文时，除了对语法、拼写和参考文献进行基本检查外，没有使用任何生成式AI或AI辅助技术。
资金支持
作者们并未获得任何特定的资金支持用于开展这项研究。
Malika G. Fernando|Kirstin Sullivan|Mary Simons|Alexia Squillace|Hosen Kiat|Ralph N. Martins
澳大利亚新南威尔士州悉尼市麦考瑞大学医学、健康与人类科学学院，邮编2109
