杂环合成中的多米诺策略：从有机催化到光/有机自催化的发展

《ACS Central Science》：Domino Strategies in Heterocycle Synthesis: Advancing from Organocatalysis to Photo-/Organo-Autocatalysis

　　

药物、农用化学品及功能材料中杂环结构复杂性的不断提升持续挑战着合成设计，尤其是在同时考量步骤经济性、可放大性与可持续性时。Domino反应（多米诺反应）中多个成键事件在单次操作中顺序发生，提供了一种固有的简洁策略，可将简单构筑基元转化为密集官能化的架构，同时最大限度减少纯化步骤与废物产生。在此展望（Outlook）中，研究人员考察了杂环多米诺合成从经典有机催化向光及有机自催化体系的发展，强调无金属活化、可见光过程与原位生成的催化物种如何在提升催化剂、能量及原子经济性的同时拓展反应活性。研究人员讨论了多米诺反应在手性杂环、杂芳构建设、全合成及自催化光化学过程等方面的关键进展，强调催化剂负载量、稳健性、光子效率与反应可放大性等挑战。多米诺合成的未来发展将依赖新机理思想与可持续性及合理反应设计的结合。通过聚焦于高效、低投入的有机及光/有机自催化多米诺反应的 deliberate 开发，研究人员旨在推动通向精简且工业实用的杂环合成方法的进展。

《ACS Central Science》发表的这篇展望文章围绕杂环合成中的多米诺（Domino）策略展开，系统梳理了其从经典有机催化向光催化、光自催化及有机自催化发展的演进脉络，并评估了该领域面临的挑战与未来方向。

研究背景方面，现代有机合成日益与可持续发展原则对齐，效率与废物减量已成为核心设计准则，原子经济性、步骤与釜经济性、溶剂使用减少及无保护基转化等理念被广泛采用。复杂杂环框架作为药物、天然产物、农用化学品、配体与功能材料的核心结构，其合成虽已高度成熟，但许多既定路线仍依赖延伸的保护基操作、中间体分步分离及资源密集型纯化，与传统逐步或“停?走”（Stop?and?Go）策略相伴而生，距现代合成的理想状态尚有差距。多米诺反应作为在一组份齐全条件下首个成键事件发生后后续转化自主推进的过程，能减少后处理与中间体纯化，显著降低溶剂消耗、物料损失与能量需求，因而在杂环构建中具有重要价值。研究人员开展此项工作的目的在于从概念原理与新兴方向层面审视多米诺策略在杂环合成中的作用，聚焦有机、光及自催化体系，评估其如何应对催化剂经济性、稳健性、可放大性与潜在工业应用等当代挑战，并强调从常规有机催化、光催化向光自催化与有机自催化反应的转变，其中底物、原位中间体或产物主动参与维持催化循环，从而减少外部投入并改善可持续性指标。

为开展研究，作者主要采用的关键技术方法包括：对已有有机催化多米诺反应案例的系统性文献归纳与机理分析，涵盖非对映选择性与非对映选择性杂环合成、杂芳构建设、生物活性杂环全合成等方向；对光诱导多米诺反应中有机催化与光氧化还原催化协同机制的评述；对自催化（包括光自催化与有机自催化）多米诺反应中产物或原位物种自我促进动力学的机理解析与案例总结；以及基于原子经济性、步骤经济性、催化剂经济性、光子效率与生命周期思考的可持续性评估框架的应用。本文为展望性述评，未涉及新的实验样本队列或原始数据来源，主要通过对已发表代表性研究的批判性整合来形成论点。

研究结果部分按原文小标题依次总结如下。

1. 1.
   引言（Introduction）
   研究人员在引言中明确了多米诺反应与一锅（One?pot）过程的区别，指出多米诺反应在所有必要组分存在下启动后无需进一步外部干预，各基元步骤直接触发下一环节，实现自推进的复杂架构组装。研究人员回顾了1998年Terashima及其同事报道的首例不对多米诺反应，即金鸡纳生物碱促进的β?酮酯与甲基丙烯醛的不对称迈克尔加成/醛醇缩合多米诺过程，用于合成天然乙酰胆碱酯酶抑制剂(?)?Huperzine A，产率45%，最终全合成对映体过量（ee）达64%，开创了单手性有机小分子在单次操作中促进多成键事件并实现对映选择性控制的理念。此后2000年代初不对称有机催化的兴起，特别是2021年诺贝尔化学奖授予Benjamin List与David MacMillan所发展的不对称有机催化，推动了多米诺策略的爆发式进展，使用的催化剂包括生物碱衍生物、氨基酸、短肽、硫脲/脲及手性布朗斯特酸等。
2. 2.
   杂环的非对映选择性合成（Non?Enantioselective Synthesis of Heterocycles）
   研究人员在此部分讨论不使用对映纯催化剂构建手性杂环但绝对构型不受控的途径，常在单次操作中建立多个立体中心并具备高非对映控制。单环杂环方面，Lupton及其同事报道了N?杂环卡宾（NHC）催化的α,β?不饱和烯醇酯或酰氟与TMS烯醇醚反应，经路易斯碱促进断裂生成酰基唑鎓中间体，通过迈克尔加成/质子转移/环化酰化三步多米诺序列得到二氢吡喃酮，收率高达76%；Manolikakes及其同事开发了烯酰胺两次加成至醛后经1?羰基?烯型/氮?烯型/环化序列得到全取代四氢吡喃，常获16种可能异构体中单一非对映体。多环杂环方面，Huang、Chen及其同事报道膦催化的水杨基N?硫代膦酰亚胺与碳酸烯丙酯四步多米诺反应，得高达99%产率的trans?2,3?二氢苯并呋喃；Takizawa、Sasai及其同事利用环己二烯酮与炔酯的路易斯碱催化四步序列（迈克尔加成/极性反转迈克尔加成/迈克尔加成/质子转移）合成氢吲哚?2?羧酸酯与氢苯并呋喃?2?羧酸酯，产率达89%；Tong及其同事用膦催化2?酰基?3?(2?吡咯)?丙烯腈与β′?乙酰氧基烯丙酸酯的三步多米诺（加成?消除/氮杂?迈克尔加成/分子内[3+2]环加成）得环戊并[a]吡咯嗪，产率95%；Piersanti及其同事用磷酸催化2?乙酰氨基丙烯酸酯与萘酚或酚的偶氮?弗里德尔?克拉夫茨/分子内环化两步多米诺得萘并及苯并呋喃酮，产率67%。桥环杂环方面，Tong及其同事用β′?乙酰氧基烯丙酸酯与2?酰基?3?甲基丙烯腈的五步多米诺（加成?消除/亲核加成/分子内迈克尔加成/H?迁移/S_N2型反应）合成2?氧杂双环[3.3.1]壬烷衍生物，产率87%；Tsogoeva组报道咪唑催化的丙二腈与取代醛六步多米诺（克诺文纳格尔缩合/二聚/分子间加成/分子内氮杂?迈克尔/分子内加成/互变异构）得复杂氮杂与碳双环，产率59%。研究人员指出非对映选择性体系在操作简便、催化剂易得与骨架快速构建上有优势，但对单一对映体制备仍需对映选择性催化。
3. 3.
   杂环的对映选择性有机催化合成（Enantioselective Organocatalyzed Synthesis of Heterocycles）
   研究人员强调对映选择性构建手性杂环因绝对构型对生物活性与药理性质的重要影响而成为现代合成核心目标，多米诺策略结合不对有机催化剂可在单次操作中同时形成多立体中心并高对映控制。单环杂环中，Ye及其同事用手性NHC预催化剂活化烯酮与N?叔丁氧羰基芳胺，经亲核加成/分子内环化两步多米诺得cis?β?内酰胺，产率良好，ee高达99%；Lattanzi组用双功能手性胺?硫脲催化反式?α?氰基?α,β?不饱和酮与反式?叔丁基?4?巯基?2?丁烯酸酯，经硫?迈克尔/迈克尔两步多米诺得三连续立体中心的四氢噻吩，产率98%，ee达99%；Zhu团队用手性磷酸催化芳基/烷基乙二醛与2?(芳氨基)乙?1?醇，经亚胺化/环化缩醛化/1,2?芳基?烷基迁移三步多米诺得吗啉酮，产率优良，ee达95%。双环杂环中，Sasai组用双功能酸碱有机催化剂催化缺电子烯烃与N?甲苯磺酰亚胺，经迈克尔加成/曼尼希/分子内氮杂?迈克尔/质子转移/逆迈克尔五步多米诺得1,3?二取代异吲哚啉，ee达93%；J?rgensen组利用2,4?二烯醛原位生成三烯胺，经氮杂?狄尔斯?阿尔德/环化半胺醛形成两步多米诺得双环氮杂杂环，dr>20:1，ee92%；Wang及其同事报道α,β?不饱和醛与2?巯基苯甲醛的硫?迈克尔/醛醇缩合两步多米诺得硫色烯，ee95%；同组用炔醛实现亚铵?联烯胺级联活化，与2?(E)?(2?硝基乙烯基)?酚经氧杂?迈克尔/迈克尔两步多米诺得4H?色烯，ee99%；Li、Chen及其同事用双功能胺?硫脲催化N,N′?二甲基巴比妥酸与硝基烯烃的莫里塔?贝利斯?希尔曼（Morita?Baylis?Hillman, MBH）乙酸酯，经迈克尔/分子内6?endo?trig环化两步多米诺得巴比妥?四氢吡喃并杂环，dr>19:1，ee97%。多环杂环中，Ohsawa及其团队用(S)?脯氨酸催化3,4?二氢?β?咔啉与3?丁烯?2?酮，经曼尼希/氮杂?迈克尔两步多米诺得3,4,6,7,12,12b?六氢?1H?吲哚并[2,3?a]喹尼嗪?2?酮，ee92%；Li、Chen及其同事用双功能胺?硫脲催化羟基香豆素与硝基烯烃MBH乙酸酯得吡喃香豆素，ee93%；Chen、Enders及其同事用NHC催化α,β?不饱和酰基唑鎓六步多米诺（氧化/迈克尔/分子内醛醇/质子迁移/δ?内酯化/脱水）得三环香豆素衍生物，ee99%。螺环杂环中，Enders组用邻碘酰苯甲酸（o?iodoxybenzoic acid, IBX）氧化烯胺为亚铵的四步多米诺（迈克尔/氧化/迈克尔/醛醇缩合）得螺环多官能团环己烯，dr>20:1，ee99%；Du及其同事用双功能催化剂催化罗丹宁衍生物与N?(2,2,2?三氟乙基)靛红酮亚胺的迈克尔/曼尼希两步多米诺得双螺[氧化吲哚?吡咯烷?罗丹宁]，ee99%。桥环杂环中，Sundén及其团队用(S)?脯氨酸催化α,β?不饱和环酮、甲醛与芳胺的曼尼希/分子内氮杂?迈克尔两步多米诺得氮杂双环酮，产率90%，ee99%；Yamamoto组用手性吡咯烷?四唑催化硝基苯与环烯酮的O?亚硝基醛醇/分子内氮杂?迈克尔两步多米诺得硝基索狄尔斯?阿尔德加合物，ee99%；J?rgensen、Albrecht及其同事用手性吡咯烷催化α,β?不饱和醛、苯胺与缺电子水杨醛的三步多米诺（缩合/曼尼希引发环化/分子内氧?迈克尔）得桥环苯并恶唑辛，ee91%。研究人员指出对映选择性多米诺有机催化已在复杂骨架构建上取得显著进展，但尚需降低催化剂负载、扩大底物普适性并提升工业相关性。
4. 4.
   杂芳化合物（Heteroaromatic Compounds）
   研究人员指出杂芳多米诺合成需常伴随氧化或消除步骤，带来氧化还原经济性与可持续性问题。Song与Chi组报道NHC催化二酮与α,β?γ,δ?二不饱和烯醛的八步多米诺（氧化/1,6?加成/环化分子内酰化/异构/醛醇/脱羧/氧化芳构化），使用3,3′,5,5′?四?叔丁基二苯醌（DPQ）作氧化剂得3?亚烷基苯酞，产率良好但需2.0当量DPQ，原子经济性受限；Hayashi组用二(2?乙基)己胺催化二氰基烯烃与烯炔醛的四步多米诺（1,6?加成/亲核环化加成/亲核环化加成/消除）得取代喹啉，产率优良。研究人员认为杂芳多米诺体现步骤经济性与其氧化还原复杂性并存的特征，未来需发展氧化还原中性或催化氧化方案以提升可持续性。
5. 5.
   通过多米诺反应全合成生物活性杂环（Total Synthesis of Bioactive Heterocycles via Domino Reactions）
   研究人员列举多米诺反应在全合成中的战略作用。Yao组用吡咯烷催化迈克尔/醛醇缩合两步多米诺从简单底物得抗癌药喜树碱（camptothecin）的二氢喹啉前体，产率75%，再经13步完成全合成；Br?se及其同事用J?rgensen催化剂催化水杨醛与山梨醛的迈克尔/醛醇/插烯醛醇/插烯迈克尔四步多米诺得天然产物4?脱氧 diversonol 前体，产率74%，再经5步完成；MacMillan组用手性咪唑烷酮催化色胺与α,β?不饱和醛的迈克尔/分子内环化两步多米诺得吡咯并吲哚啉，用于(?)?Flustramine A全合成，产率与ee均达99%；同组用手性胺催化3?丁炔?2?酮与乙烯基吲哚衍生物的[4+2]环加成/β?消除/杂共轭加成三步多米诺得(?)?Minovicine前体，产率72%，ee91%；Xu组用TsCl介导的缩合/迈克尔/开环磺化/互变异构/分子内亲核取代五步多米诺得4?喹诺酮衍生物，产率90%，可用于环丙沙星、培氟沙星、诺氟沙星及囊性纤维化药物ivacaftor的前体。研究人员指出多米诺反应已从方法学好奇转变为全合成中的重要工具，但需在选择性之外提升稳健性、可放大性与可持续性。
6. 6.
   光诱导多米诺反应构建杂环化合物（Light?Induced Domino Reactions toward Heterocyclic Compounds）
   研究人员讨论有机催化与光氧化还原催化结合的潜力。Melchiorre及其同事报道手性路易斯碱与光催化协同的六步多米诺（亲核加成/脱羧/自由基共轭加成/还原/自由基?极性交叉/分子内酰化）实现α,β?不饱和酸酐与酯的对映选择性自由基共轭加成，得吡咯烷酮，er达94:6；Chowhan、Borah及其同事报道环状1,3?二酮、2?羟基苯甲醛与C?H或S?H衍生物的有机催化与光化学协议，通过底物?催化剂氢键复合物光激发关键步，经缩合/迈克尔/6?exo?dig环化/缩合四步多米诺得官能化呫吨骨架，产率优良。研究人员认为光诱导多米诺融合自由基与极性反应性，未来需提升效率、扩展对映选择性变体、发展连续流光反应器并增强可持续性。
7. 7.
   自催化多米诺反应构建杂环化合物（Autocatalyzed Domino Reactions toward Heterocyclic Compounds）
   研究人员定义自催化为产物促进自身形成的低能路径过程，具初始诱导期后自加速动力学特征，如Soai反应的二次自催化。光自催化中，Boddaert组报道芘酰硫化物光激发碎裂为硫羰基与1?乙酰芘，后者兼作光催化剂经能量转移引发Norrish II型碎裂/硫?帕泰诺?布吉（thia?Paternò?Büchi）两步多米诺得取代硫杂环丁烷，dr>20:1；Boddaert、Aitken及其同事用光激发硫羰基底物与硫杂环丁烷经卡宾加成/硫?史蒂文斯重排两步多米诺得四氢噻吩，产率90%；Feist、Barner?Kowollik及其同事用邻?硫吡啶基苯甲醛光激发引发重排/硫?迈克尔/亲核加成三步多米诺得定量产率产物；Mischne及其同事用烯丙叉?1,3?环烷二酮有氧自敏化产单线态氧，经双键异构/氧杂?6π?电环化/狄尔斯?阿尔德型[4+2]环加成三步多米诺得1,2,4?三氧杂环己烷，产率与dr良好。有机自催化中，研究人员指出早期非对映选择性有机自催化已证实产物可作自身催化剂，首例对映选择性有机自催化见于曼尼希反应；Tsogoeva及其同事报道环底物中两C(sp²)?N键的有机自催化转氨复分解，依赖原位形成吡咯烷盐作有机自催化剂，经氮杂?迈克尔/开环/互变异构/分子内氮杂?迈克尔/分子内S_N2/消除六步多米诺得1,4?二氢吡啶（1,4?DHPs），产率95%，可用于抗病毒青蒿素杂合体与蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）。研究人员强调有机自催化作为原位生成催化物种的策略可实现最大原子与催化剂经济性。
8. 8.
   展望（Outlook）
   研究人员提出多米诺合成在过去二十年的进展已显现其快速构建复杂杂环的能力，但工业应用仍面临底物广度、催化剂负载、周转数与操作简易下稳健性等挑战。关键方向包括催化剂经济性（高负载与复杂手性骨架向高活性可回收或简约催化剂发展）、能量效率与反应设计（光驱动多米诺的光子经济性、连续流光反应器与标准化）、反应稳健性与可持续性（溶剂/浓度/设置优化、外部氧化剂被无痕或催化替代、对空气水分与技术级试剂耐受性、催化剂减量下的选择性保持、环境影响量化）以及向更复杂生物与工业相关目标的扩展。研究人员特别指出从经典有机/光催化向有机自催化与光自催化体系转变是有前景的方向，因催化物种由底物或中间体原位生成，可最小化外部投入与成本废物。有机/光自催化多米诺代表现代合成化学中极可持续的方向，未来需解决机理可预测性与底物兼容性，以确定自维持多米诺过程能否从概念优雅走向学术与工业常规方法。
9. 9.
   结论（Conclusions）
   研究人员在结论中重申本展望突出了复杂杂环多米诺合成从经典有机/光催化向光自催化与有机自催化概念的发展，这些策略体现单次操作中多成键事件的可控性，提供卓越步骤经济性与快速获取精密杂环框架的途径。研究人员展示了非对映与对映选择性有机催化多组分多米诺、光诱导过程及光/有机自催化体系的进展，表明多米诺反应不再是学术好奇，而成为全合成、药物化学与功能材料制备的有价值工具。同时仍存在催化剂成本与负载、可放大性、能量使用、溶剂选择与下游处理等限制整体可持续性的因素。研究人员预见下一代多米诺方法学会同时结合多种绿色设计元素：低负载或原位生成的有机/光催化剂、良性溶剂、节能活化方式与稳健可放大条件，从而使多米诺合成从优雅实验室反应走向广泛适用、工业相关的技术，并最终通过在步骤经济性、催化剂经济性与反应简洁性上的拥抱，在可持续、减废获取复杂杂环架构中发挥核心作用。